垂体肿瘤转化基因研究进展

【中图分类号】R736.1【文献标识码】A【文章编号】1672-3783(2012)04-0108-01

垂体肿瘤转化基因(pituitary tumor transforming gene, PTTG)是利用差异显示PCR技术分离出的一种原癌基因，早期研究证明该基因具有促进细胞转化、血管生成和肿瘤转移等生物学功能，其可能在肿瘤的发生和发展过程起着重要的作用。本文就PTTG 基因与肿瘤关系的近期研究进展作综述如下，以寻求肿瘤基因治疗的新途径。

1 PTTG基因的结构

人PTTG（human PTTG，hPTTG)是一个至少含有3 个成员的基因家族，分别命名为hPTTG1、hPTTG2和hPTTG3,其cDNA 序列由787bp 组成，含有一个609bp 的完整阅读框架。hPTTG1 基因定位于5 号染色体长臂5q33,hPTTG2 基因定位于染色体的4q12,hPTTG3 定位于染色体的8q13。

2 PTTG基因的表达

PTTG 蛋白以一种细胞周期依赖性方式表达，在有丝分裂期达高峰。在胎盘JEG-3 细胞中PTTG mRNA 及其表达蛋白质在G1/S 交界期表达水平极低，S 期呈现逐渐增高趋势，至G2/M 期细胞有丝分裂时达到高峰，当细胞进入G1期后其表达水平又下降。采用Western blot 、原位杂交和免疫组织化学等技术进一步研究PTTG的分布，PTTG 主要定位于细胞质，也有部分定位于细胞核。大多数正常成人组织如结肠、大脑、肝脏、胰腺、垂体、肾脏、卵巢、末梢血白细胞等，hPTTG只有弱表达甚至检测不到，在胚胎肝、、胸腺中有高表达，而在肺癌、乳腺癌、肝癌、白血病、淋巴瘤、结肠癌、垂体肿瘤中表达丰富[1]。

3 PTTG基因的生物学功能

3.1 PTTG 与细胞增殖:Zhang[2]等研究发现，在多种增生性组织中如胚胎肝、正常成人胸腺、脾脏、结肠、等均有PTTG 表达。PTTG 蛋白的表达情况与细胞的增生状态有关，Domingguez[3]等的研究发现，在快速增长细胞中PTTG 蛋白水平上调；而因细胞培养基缺乏或细胞融合引起细胞生长停滞时，PTTG 蛋白水平就明显下降。有研究报道用反义技术降低hPTTG 的表达抑制人卵巢癌细胞SK-OV-3 的增殖［4］，从反方向验证了PTTG 基因的促增殖角色。与此持不同观点的是Yu MH 等［5］报道用hPTTG 基因转染A549 细胞后，经3H-TdR 掺入法和软琼脂克隆形成实验证实，hPTTG 基因发挥抑制细胞增殖作用。为了显示PTTG 基因在体内的效应，Wang Z等建立了PTTG 缺失鼠和PTTG 缺失细胞，PTTG缺失表现为鼠虽能存活、有生育能力，但出现了及脾脏增生不良、血小板减少症和β-细胞增殖障碍的不属Ⅰ型也不属Ⅱ型的糖尿病；细胞表现为未成熟的着丝点分裂、过长G2/M期等异常细胞周期变化［6］。

3.2 PTTG 与细胞转化:用一个含有全部PTTG 编码区的真核细胞表达载体稳定地转染NIH3T3 细胞后，在软琼脂中过度表达PTTG 的3T3 细胞能形成明显的细胞集落，而3T3 亲代细胞和只转染空载体的3T3 细胞则不形成；将过度表达PTTG 的3T3 细胞接种裸鼠皮下，3 周内成瘤，对照组则不成瘤[3]。上述研究显示PTTG在无其他辅助癌基因的参与下即能引起细胞转化。PTTG 蛋白中PXXP 区域对PTTG介导的细胞转化活性非常重要，它是SH3 潜在结合位点，而SH3又是细胞内小G 蛋白重要的信号转导介质，GDP/GTP 交换因子SOS、蛋白激酶JNK、磷脂酰肌醇脱酰酶激酶3 及Abl 癌基因产物等几种蛋白质已被证实含有PXXP 区域且与SH3 结合。

3.3 PTTG 与细胞凋亡:Yu等研究发现[8]：表达野生型p53 的乳腺癌MCF7 细胞中，PTTG 过度表达能引起细胞凋亡，在表达PTTG 细胞中，p53 从细胞质被移位至细胞核内，且p53 过度表达可增强PTTG 介导的细胞凋亡，而人状瘤病毒E6 蛋白表达则可抑制PTTG诱导的凋亡。在缺乏p53 的骨肉瘤MG63 细胞中，PTTG也能引起细胞凋亡，并且在表达PTTG 的MG63 细胞中出现了非整倍体细胞，包括巨核细胞和多核细胞的存在。他们认为：PTTG 过度表达可引起p53 依赖性和p53 非依赖性细胞凋亡，而在p53 缺乏情况下，PTTG 仍可导致细胞非整倍体形成，并推测可能正是由于这种双重作用，是PTTG诱导肿瘤形成的一种可能机制。

4 PTTG 研究的展望

PTTG 基因作为一种强有力的肿瘤转化基因，在没有其他辅助癌基因参与下也具有致瘤能力，与大多数肿瘤发生有密切关系，因此对它的研究有着非常广阔的前景。

有研究显示在转染了反义PTTG 的肿瘤细胞，其表达的下降能降低肿瘤细胞的恶性表型，因而PTTG 可能成为肿瘤基因治疗的新靶点。通过体内外试验干预PTTG 的表达来观测PTTG 在成瘤过程中具体扮演什么角色，并探讨其作为肿瘤基因治疗靶点的可能性，因此PTTG 的生物学意义及其与肿瘤的关系方面的研究是将来研究的一个重点。进一步的研究需要阐明PTTG 引发生理功能的机制，更重要的是要了解PTTG 作为一个原癌基因是如何由功能向行为转换的。

参考文献

[1] Saez C,Japon MA,Ramos-Morales F, et al. hpttg is over-expressed in pituitary adenomas and other primary epithelial neoplasias［J］.Oncogene,1999,18:5473-5476

[2] Zhang X, Horwitz GA, Heaney AP, et al. Pituitary tumor transforming gene(PTTG) expression in pituitary adenomas［J］. J Clin Endocrinol Metab,1999,84:761-767