垂体促甲状腺素腺瘤的研究进展

[摘要] 垂w促甲状腺素腺瘤（thyrotropinomas，TSH瘤）是来源于垂体促甲状腺细胞的肿瘤。此种垂体瘤发病率较低，自首例TSH瘤报道至今全球报道的病例数约450多例。TSH瘤的临床表现为甲状腺功能亢进症。实验室检查可见甲状腺激素水平增高，促甲状腺激素水平不被抑制。垂体核磁（Magnetic resonance imaging，MRI）提示鞍区占位。目前首选治疗方法为经碟手术切除肿瘤，此外还有放射治疗、药物治疗。但TSH瘤多为侵袭性肿瘤，单一手术难以彻底治愈，所以多采用手术结合药物进行治疗，与单一药物治疗TSH瘤的方法被国内外医生广泛重视。目前国内外有关于手术结合药物治疗的报道不占少数，但关于单一运用药物治疗TSH瘤的报道甚少。

[关键词] 垂体促甲状腺素腺瘤；弥漫性毒性甲状腺肿；甲状腺激素抵抗

[中图分类号] R736 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）33-0165-04

[Abstract] Pituitary thyrotropinoma（TSH） adenoma is a tumor derived from pituitary thyrotropin-secreting cells. The incidence of this pituitary tumor is low， and since the first case of TSH adenoma， there have been reported over 450 cases around the world. The clinical manifestation is hyperthyroidism. Laboratory tests show increased thyroid hormone levels， and non-inhibition of thyrotropin levels. Pituitary magnetic resonance imaging（MRI） suggests a sellar region lesion. At present the preferred treatment is transsphenoidal surgical resection. In addition， there are radiation therapy and drug therapy. However， TSH tumors are mostly invasive tumors， and a single operation is difficult to completely cure it. Therefore， surgery combined with drug therapy， with a single drug treatment of TSH tumor is prioritized by domestic and foreign doctors. At present， there are a substantial number of reports about the combination of surgery and drug therapy， but there is little report about the treatment of TSH with single drug.

[Key words] TSH； Graves' disease； Resistance to thyroid hormones

自1960年提出首例垂体促甲状腺素腺瘤（thyrotropinomas，TSH瘤）患者后，国内外少有类似病例的报道。近年来随着超敏TSH测定的发展，TSH瘤的诊断率较之前提高。同时随着实验技术的发展，为TSH瘤提出了新的诊断依据。目前随着生长抑素类似物的应用，其在诊断及治疗方面的作用被临床医生接受。本文就其流行病学、病理、病理生理、临床表现、诊断、鉴别诊断及新型治疗方案展开论述。

1 流行病学

1960年，Jailer、Holub报道了首例甲状腺亢进症和X线片上蝶鞍占位的患者，并提出其病因是促甲状腺激素的不适当分泌，后来证明是一种可以分泌促甲状腺激素的垂体瘤导致的[1]。1960年首次提出了甲状腺激素不适当分泌后，在1970年Hamilton应用放免法测定促甲状腺激素并首次报道了TSH瘤[2]。这种肿瘤发病率极低，有报道为百万分之一[3]。

2 病理、生理

垂体腺瘤约占颅内肿瘤的10%，其中TSH瘤是发病率最低的一种分型，仅占垂体腺瘤的1%，这可能与促甲状腺细胞约占腺垂体细胞总数的5%有关[4]。TSH不同的糖基化水平可以导致不同TSH生物学活性，从而影响甲状腺素的分泌[5，6]。当TSH不适当的分泌增多或当甲状腺素增高的同时TSH正常，无论影像学是否可以发现鞍区占位，促甲状腺素瘤即可诊断[5]。TSH瘤多为大腺瘤，Beck-Peccoz和Persani报道在未经抗甲状腺药物治疗的TSH瘤患者中34%为微腺瘤，而接受抗甲状腺药物治疗后的TSH瘤患者仅19%为微腺瘤[7]。促甲状腺素细胞主要分布于垂体前中裂，这可以部分解释大多数侵袭性肿瘤位于垂体中间部位[8-9]。TSH瘤细胞与其他有功能的垂体肿瘤有很多相同点。它们较难染色、在光镜下形态多样、并且细胞核大和核仁明显。同时大部分均为良性肿瘤，且很少由良性转变为恶性[3]。Beck-Peccoz P 和 Persani L[5]观察到TSH瘤易纤维化的特点在其他垂体瘤上很难发现。约72%良性的TSH瘤单纯分泌促甲状腺激素，其余1/4为混合型TSH瘤。混合型瘤在分泌TSH的同时还可以分泌生长激素（Growth Hormone，GH）与泌乳素（Prolactin，PRL），这可能由于TSH与GH、PRL共享了一些转录因子，例如垂体转录释放因子-1基因（Pit-1）及其祖先蛋白（PROP-1），其中最重要也是目前研究最多的为Pit-1，据报道其在上述三种激素的分化及增殖过程中起到了重要作用，而未在其他垂体激素发现这种作用。其中高分泌的GH与TSH关联性约为16%，高分泌的PRL与TSH关联性约为10.4%，目前暂无促性腺激素与TSH相关性报道[10，11]。这可以解释为什么TSH瘤可分泌生长激素与泌乳素，但很少分泌促性腺激（Gonadotrophins，Gn）与促皮质激素（Adrenocorticotrophic，ACTH）[12]。

3 R床表现

TSH瘤好发年龄为8～84岁[3，13，14]，之前文献报道其发病率无男女差异[15，16]，但近期少数报道女性发病率多于男性[3]。其临床表现主要有：（1）垂体瘤本身对周围组织的压迫症状：视野缺损、视力减退、头痛、偶有海绵窦综合征及下丘脑综合征。引起其他腺垂体激素分泌减少，出现其他腺垂体功能减低的症状：乏力、精神食欲差、易感冒、继发性闭经，不育、泌乳、阳痿等；（2）甲状腺功能亢进的表现：性情急躁、怕热、多汗、易饥、多食、心悸、消瘦、乏力等甲状腺功能亢进的表现。甲状腺超声提示弥漫肿大，偶有甲状腺结节，绝少有甲状腺眼征。经甲状腺药物、甲状腺手术、放射性核素碘不易根治。有些患者由于瘤体分泌的TSH活性极低，可没有甲状腺功能亢进的表现；（3）垂体TSH瘤与其他功能性腺瘤并存，50% 的TSH瘤患者合并生长激素、泌乳素的分泌，临床变现有肢端肥大、闭经、泌乳的症候群。实验室检查：甲状腺功能：血清游离三碘甲腺氨酸（Free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺激素（Free thyroxine，FT4）水平增高，TSH正常或者增高。垂体MRI可见鞍区占位。

4 诊断依据

姜晓华等[17]2012年提出TSH瘤临床诊断依据：（1）存在甲状腺毒症的临床表现；（2）明显升高的血游离甲状腺激素水平同时TSH并未被抑制；（3）对促甲状腺素释放激素兴奋反应低下；（4）应用大剂量外源性甲状腺素，TSH不被抑制；（5）手术后病理符合或生化缓解；（6）TSH可被生长抑素抑制；（7）可同时合并垂体激素水平升高；（8）性激素结合球蛋白可升高；（9）MRI显示垂体或鼻咽部腺瘤。其中（1）～（5）条为主要诊断依据，（6）～（9）为支持诊断依据。

5 鉴别诊断

在临床中TSH瘤主要与弥漫性毒性甲状腺肿（Graves disease，Graves病）合并无功能性垂体瘤相鉴别。Graves病好发于青年女性，临床表现有甲状腺毒症且多伴有突眼、胫前黏液性水肿。甲状腺呈弥漫肿大。甲状腺功能提示：FT3、FT4增高，TSH降低。但TSH瘤患者虽有甲状腺毒症，但突眼与黏液性水肿少见。最主要的鉴别是TSH瘤的TSH不被抑制。其次TSH瘤还应与甲状腺激素抵抗，尤其是选择性垂体甲状腺激素抵抗症（pituitary resistance of Thyroid hormone，PRTH）相鉴别。PRTH临床表现为甲状腺功能减退症状、甲状腺肿大、甲状腺功能FT3、FT4、TSH升高，部分患者甲状腺球蛋白抗体（Thyroglobulin antibody，TgAb）可升高和（或）合并其他自身免疫性疾病，80%的PRTH患者有家族史。T3抑制试验中，TSH分泌不被抑制，PRTH呈现被抑制；促甲状腺激素释放素（Thyrotropin releasing hormone，TRH）兴奋试验，绝大多数TSH瘤TSH不被兴奋，绝大多数PRTH呈现被兴奋；TSH分泌瘤血清TSH-α亚单位升高，及TSH-α亚单位/TSH比值>1，血中性激素结合球蛋白水平升高，MRI检查可见垂体占位，而PRTH则无这些表现[10]。另外，如有甲状腺激素受体β编码基因突变即可诊断为甲状腺激素抵抗。此外与其他功能性垂体瘤相鉴别：①生长激素瘤：成人患者表现为肢端肥大的体貌特征；②泌乳素瘤：青年女性多见，主要表现为泌乳、闭经、不孕等；③ACTH瘤：好发于青年女性，表现为满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤菲薄、腹部紫纹、痤疮、改变等。④卵泡刺激素/黄体生成素瘤（Follicle stimulating hormone/Luteinizing hormone adenomas，FSH/LH瘤）：表现为减退、闭经、不孕等。

6 治疗

6.1 手术治疗

目前TSH瘤治疗方法包括手术、放射及药物治疗。目前首选治疗是经蝶垂体瘤切除术。但由于TSH瘤具有异质性、侵袭性及易纤维化，不仅增加了手术的难度，影响了手术切除肿瘤的治愈率及缓解率[3]，而且使围手术期出现并发症的可能性增加，并发症包括出血、脑脊液鼻漏、糖尿病、腹泻和垂体前叶功能减退症[18]。由于肿瘤切除数周或者数月后，TSH仍处于低水平，最终可能发展为永久的中枢减退症，所以术后许多患者需要暂时或永久性行左甲状腺素替代治疗[7]。虽然目前手术治疗TSH瘤缓解率不稳定，并发症多，但仍然有40%～60% 的病人可以通过手术切除肿瘤治愈[5，19，20]。有文献报道极少数切除垂体瘤后的患者和存在高风险甲状腺亢进症的患者需要切除甲状腺[7]。

6.2 放射治疗

放射治疗一般用于手术切除肿瘤失败、有手术禁忌证不能手术的以及需要行延期手术的患者，更多的用于治疗术后残留组织及复发的TSH瘤[21，22]，包括阴极射线管（conventionalradiotherapy，CRT）和放射手术（radiosurgery，RS），目前暂没有关于CRT与RS在生物指标缓解方面差异的报道[3]。放射治疗剂量一般不低于45 Gy，如放射手术可实施单剂量为10～25 Gy[21]。Brucker-Davis等提出放射治疗常规应用于手术失败后的TSH瘤治疗[19]，从而使放射治疗被广泛应用，且有报道在长期观察中发现 36.3%～100.0%的病例生物学指标上缓解[3]。但是放射治疗时间较长，需要1～2年的时间才能缓解甲状腺亢进的症状，10年后患者的甲状腺功能才能恢复正常[23]，且容易发生垂体前叶功能减退症。随着生长抑素类似物的有效性被证明后，放射治疗较之前使用率减少[3]。

6.3 药物治疗

药物治疗一般用于术前及术后的辅助治疗，分为多巴胺激动剂和生长抑素类似物两类。当促甲状腺素不适当分泌综合征提出时，多巴胺作为一种下丘脑神经激素发现可以抑制TSH分泌[24，25]，后续又有报道证实了多巴胺激动剂这一作用[2]。Mulinda等首次提出卡麦角林（长效多巴胺激动剂）是治疗TSH瘤的首选药物，控制激素分泌的同时缩小肿瘤[26]。但Van Varsseveld NC等[22]提出多巴胺激动剂疗效较差，所以目前生长抑素类似物受到了大多数医生的关注。生长抑素类似物不仅可以迅速纠正患者甲状腺毒症的症状，缩小甲状腺的大小，在手术前还可以缩小瘤体，减少手术中出血的几率，防止手术中或手术后出现甲状腺危象的情况[27]，超过50%的病例证明，药物疗法不仅手术前可以改善视野缺损，而且可以至少缩小20%以上的TSH瘤体[3]。

值得注意的是，TSH瘤患者使用抗甲钕僖┪锛笆质跚谐甲状腺治疗后，会增大瘤体体积并为手术切除垂体瘤增加难度，所以二者不推荐用于治疗TSH瘤[5]。

综上所述，TSH瘤作为罕见的垂体瘤，其诊断依据主要为临床表现甲状腺亢进症；实验室检查提示：甲状腺激素升高，TSH不被抑制；头颅MRI提示鞍区占位。目前治疗仍以手术治疗为主，药物及放射治疗为辅助治疗。但生长抑素类似物由于其可以减轻甲状腺亢进症状，缩小甲状腺大小及垂体瘤，且不良反应及并发症较少，受到了临床医生的重视。

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（收稿日期：2016-08-01）