阿尔茨海默病

200065同济大学附属同济医院神经内科

概 述

阿尔茨海默病(Alzheimer，AD)是一种原因未明的、主要侵犯大脑皮质神经元引起痴呆的变性疾病。首先由德国神经病学专家Alois Alzheimer在1907年发现。随着年龄增长而发病增多，无性别差异。

病理特点和发病机制

AD的标志性病理变化是神经元和突触的丧失，细胞外神经突斑(老年斑)形成，其中含有B一淀粉样多肽或蛋白、变性的神经元成分，以及神经纤维缠结出现，其是由过度磷酸化的微管蛋白，即tau蛋白组成。神经元丧失主要见于额、顶和颞大脑皮层，特别是颞叶内部的内鼻区和海马，包括Meynert基底核等基底前脑处。此处的神经元丧失导致乙酰胆碱含量减少和胆碱乙酰化酶活性的减低。胆碱能投射通路中的胆碱能神经元的选择性丧失是AD的组织病理生理特点。脑其他部位神经核团中神经元也出现一定程度的丧失，导致相关神经生化递质的缺少(如蓝斑和中脑缝核的神经元病损各自导致去甲肾上腺素和5-HT的缺失)。神经元丧失以及神经递质的缺少则导致出现记忆和认知功能障碍等临床表现。

淀粉样β-蛋白(Aβ)的聚集被认为是AD发病机制的核心，特别Aβ42(具有42个氨基酸长度)因其能形成不溶解的毒性细纤维，集聚后形成具有神经毒性的β-褶薄片结构，构成神经突斑的中心核，是AD发病机制的重要物质基础。已知能导致AD的所有基因突变都能增加Aβ的产生。Aβ来源于Aβ的前身蛋白(APP)，APP是分子量更大的蛋白(90～140Kda)，它经裂解形成Aβ，在裂解过程中先后有3个蛋白酶参与，它们是α－、β－和γ－分泌酶。AD病理生理还包括：神经化学缺失导致细胞间的传导中断、细胞骨架蛋白(tau蛋白)的异常合成和聚集，突触丧失、树突的残缺、自由基等毒性效应物质的损害，最终导致细胞死亡。

AD的危险因素有高龄、智能低下、头围小、头外伤、女性、胆固醇和同型半胱氨酸。易感基因(ApoE-4)本身并不造成疾病，但在其他基因或基因外因素合并作用时，可改变AD的发病年龄和增高AD发病的可能性。在染色体19、12、16上都发现有易感基因，但只有染色体19上的载脂蛋白E(ApoE)的作用被反复证实。保护因素有ApoE～2基因型、绝经期后服用雌激素替代治疗史、高教育水平和高智能、长期服用非甾体类抗炎制剂。

病 因

阿尔茨海默病的病因尚不完全清楚，一般认为可能与遗传和环境因素有关。目前比较肯定的病因是遗传学因素，特别是在家族性阿尔茨海默病中。其作用机制目前基本倾向于淀粉样肽瀑流学说和tau蛋白过磷酸化学说。但在散发性阿尔茨海默病中，非遗传因素原因很多，可能在遗传因素背景下。经过多年与环境因素的共同作用，最终导致阿尔茨海默病的发生。

可能的非遗传因素与以下几方面有关：①炎症作用；②氧化应激作用；③金属及其他因素作用；④其他，包括神经递质改变、雌激素水平降低、年龄因素、酒精、吸烟、胆固醇、α抗糜蛋白酶、阿尔茨海默病相关神经丝蛋白(ADTc-NTP)、头部外伤史、甲状腺功能减退、脑能量代谢降低、病毒感染、中毒、严重头痛史等。

临床表现

AD隐袭发病，呈进行性恶化病程。记忆障碍是AD早期和最突出的症状，特别是近期记忆障碍出现最早和严重，顺行性和逆行性两种形式的遗忘皆可出现，难以确定两者出现的先后。常见的表现是遗失有价值的物品(如钱包、钥匙和手机等)，忘记在炉火蒸煮的食物，忘掉约会和最近发生的事件，不能记起年、月、日，甚至季节，在熟悉的环境中迷失。晚期记忆障碍甚至忘却职业技能、学识、生日，不认识家庭成员，甚或遗忘自己的姓名。

在记忆障碍的基础上，于几年内逐渐出现痴呆患者可有的其他认知功能、非认知功能障碍和精神行为障碍，如失语、失用和失认。运筹和执行功能障碍也是早期症状；患者不能完成多步骤的运作(如料理钱财，平衡账目、采购和准备每日饭食等)。疾病中后期，出现明显的精神和行为紊乱，使病情复杂，并严重影响患者的生活质量并更加难以护理，并可出现睡眠障碍和障碍、尿失禁、步态和运动紊乱。疾病过程中易出现谵妄状态，可造成诊断和治疗的困难。病程后期也可见癫痫发作和肌痉挛。最终变得缄默和卧床不起，多因夹杂其他疾病而死亡。病程平均8～10年。

诊 断

本病的诊断主要依靠典型的临床资料和精神状态检查，根据发病年龄，缓慢进行性智能减退和人格改变等临床症状，脑脊液检查正常，CT和MRI影像学检查所显示的辅助证据，并排除与此相似的疾病。

美国国立神经病语言障碍卒中研究所(NINDCDS)和阿尔茨海默病及相关疾病协会(ADRDA)成立了一个工作组，提出一个内容详尽具体的诊断标准，根据诊断方法和结果的可靠性将阿尔茨海默病的诊断分为：①确诊的阿尔茨海默病；②可能的阿尔茨海默病；③可疑的阿尔茨海默病。其中NINCDS-ADRDA专题组推荐的阿尔茨海默病临床可能的诊断标准是：①临床检查确认痴呆，并以简易精神状态检查(MMSE)，Blessed行为量表或其他精神心理测试加以确定。②有两种或两种以上的认知功能缺损。③进行性加重的记忆力障碍和其他认知功能障碍。④无意识障碍。⑤发病年龄40～90岁，大部分在65岁以后。⑥排除可导致记忆和认知功能进行性缺损的躯体疾病或其他脑部疾病。

实验室检查包括腰穿及脑脊液常规正常，EE6呈非特异性改变，如仅见慢活动增加，脑CT和MRI显示有弥漫性皮层萎缩。

治 疗

迄今尚缺乏有肯定疗效的药物治疗方法，目前试用的药物没有一种能改变疾病的进展，目前临床应用的药物是：具有循征医学证据的药物：胆碱酯酶抑制剂。中枢神经系统胆碱能通路是记忆及认知信息处理、存储中心，增强胆碱能递质系统功能是治疗AD的重要方法。此类药物对延缓疾病进程、改善临床症状有明显效果。目前是AD的首选药物，同时也适用于血管性痴呆、路易体痴呆、帕金森病痴呆及脑外伤痴呆等。

代表药物：①多奈哌齐：具有高度选择性、可逆性乙酰胆碱酯酶的抑制作用，长期服用可改善AD和VaD(血管性痴呆)患者认知状况及日常生活能力。②卡巴拉汀：可双重抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶，临床应用取得良好疗效，目前为AD治疗常用药，临床应用时需逐渐加量。③加兰他敏：有抑制乙酰胆碱酯酶和调节胆碱受体的作用，可改善轻、中度AD和gad患者认知功能及障碍的发展，降低血管性不良事件的发生。

临床常用的治疗药物：①胆碱酯酶抑制剂：石杉碱甲是我国科研人员首先从石杉科植物千层塔中提取获得的一种生物碱，为可逆的、选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂，可改善痴呆患者症状。②麦角碱类：通过拮抗肾上腺素作用增加脑血流量及能量代谢，可改善AD和VaD患者认知、情感及生活自理能力。③吡咯脘类药物：可改善脑微循环，有助能量代谢，增加学爿记忆能力，长期服用不良反应小，某些国家将其列为抗痴呆药物。④抗氧化剂：银杏叶制剂可通过改善脑血液循环及氨基酸受体拮抗作用，保护脑功能，亦可用于痴呆治疗，安全性较好。但随机对照临床实验证据尚不充分，可能预防作用大于认知改善作用。⑤非甾体类抗炎药：流调资料表明使用非甾体类抗炎药，如阿司匹林、布洛芬等，可降低AD的患病风险，但近来的环氧酶-2抑制剂临床试验结果不一致。⑥雌激素替代疗法：流调资料亦发现雌激素替代疗法可明显降低更年期妇女AD患病风险，部分临床试验认为其可延缓疾病病程，改善认知功能。但近年大样本临床试验结果对此提出异议，尤其对长期应用之安全性提出质疑。⑦他汀类药物：有调脂和抗炎作用，能减少心脑血管事件，但治疗痴呆的临床实验缺乏。