血管内皮生长因子与肾癌的研究现状

【关键词】 血管内皮生长因子；肾癌；生物学特性

文章编号：1003-1383(2008)05-0616-03中图分类号：R 733.11文献标识码：Aお

肾癌是泌尿系统中第二常见的恶性肿瘤，占成人全部恶性肿瘤的2%～3%，占肾脏原发性恶性肿瘤的85%～90%，20%初诊时已有转移，30%术后发生转移［1］，并且以每年2%的增长率升高，全球每年大约有20.8万人被诊断为肾癌［2］。肾癌生物学行为极为多变，缺乏对肾癌患者预后以及新疗法抗肿瘤反应进行评价的特异分子标记物［3］，因此寻找准确预测肾癌预后的判断指标是临床亟待解决的问题。目前认为血管生成是肿瘤生长和转移的必备条件，与肿瘤的发生、发展和转移有着密切的关系。肿瘤血管形成是多种血管生成促进因子和抑制因子之间竞争的结果,各种血管生成因子和相关因子发挥重要作用。在肿瘤血管生成中起作用的众多因子，当前研究最多、最受重视的是血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)。

本文就血管内皮生长因子的生物学特性及其与肾癌生长、转移、预后的关系作一综述。

1.VEGF的生物学作用

血管内皮生长因子是重要的血管生成正性调节因子,是目前抗癌治疗的研究靶点之一。现已发现的VEGF家族成员包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E 和胎盘生长因子 (placenta growth factor,PLGF)。其中VEGF-A 是人体正常组织和肿瘤组织中表达的主要形式;VEGF-B 的受体尚未明确,该因子具有促进内皮细胞生长的功能; VEGF-C主要作用于淋巴管内皮, 其受体为VEGFR-2 和 VEGFR-3;VEGF-D与VEGF-C的作用及结构相似,受体相同。VEGF 的受体有 VEGFR-1(flt-1)、VEGFR组化染色下组织中的VEGF-2(flk-1/KDR)、VEGFR-3 (flt-4)、neuropilin(NPRl/NPR2)。

VEGF与内皮细胞上两种特异性受体 flt-1和KDR/Flk-1结合，其发挥的作用有:①促进内皮细胞增殖，VEGF是一种内皮细胞特异性有丝分裂原。它与KDR/Flk-1结合刺激内皮细胞增殖,而与flt-1结合参与血管分化和生成。②提高血管通透性，VEGF增加微血管特别是毛细血管后静脉和小静脉的通透性,是已知最强的血管渗透剂,比组胺作用大 5万倍，因此,VEGF可刺激血浆纤维蛋白等外渗并沉积在细胞外基质，作为肿瘤基质和新毛细血管网形成的基础。③改变细胞外基质，VEGF可促进内皮细胞表达血浆蛋白溶酶激活物(PA)及血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1),以及诱导组织因子、间质胶原酶和蛋白水解酶等在内皮细胞的表达,从而改变细胞外基质,诱导血管形成。

2.VEGF在肾癌中的表达及意义

VEGF可异常表达于多种肿瘤组织,如胃癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、宫颈癌、小儿恶性肿瘤等, 并在肿瘤的增殖、凋亡、血管发生和侵袭中发生作用。血管形成是肾癌的重要特点, 与肾癌的自然病程、组织学、遗传学和药物治疗等均具有密切关系［4］。免疫组化染色下组织中的VEGF呈棕黄色表达,定位于细胞浆内和(或)胞膜。有学者对肾癌发病中血管形成和血管形成因子涉及情况进行了研究: 在70 份肾癌石蜡标本中, 通过测定微血管密度 (microvessel density，MVD)来评价血管形成, 同时检测 VEGF、基质金属蛋白酶-9 (matrix metalloproteinase-9,MMP-9) 和基质金属蛋白酶-2(MMP-2)的免疫组化表达。结果显示,VEGF、MMP-2、MMP-9 的表达分别为 74.13%、41.14%、27.11%,统计分析显示肿瘤分期与MVD、VEGF和MMP-2 的表达相关, 肿瘤血管形成的程度与肾癌的进展密切相关,VEGF 和MMP-2 可能作为肾癌的血管形成因素而发挥作用［5］。有学者观察到不同的病理组织中VEGF及其受体的表达存在差异［6］，VEGF、VEGFR-1、VEGFR-2在肾癌组织中的表达水平高于正常肾皮质组织, 在肾透明细胞癌中的表达高于状肾细胞癌的水平。不同病理类型的肾癌中有不同水平的VEGF及其受体mRNA的表达,可能与血管形成的调节中涉及不同的VEGF通路有关。了解不同组织学类型的肾癌中VEGF 表达的异同性,可进一步提高药物靶点治疗的准确性和针对性,因此,在设计新的抗血管形成药物时,有必要对VEGF在肾癌中确切的血管形成机制进行进一步了解。

除了在肾癌细胞中存在VEGF的高表达外,在肾癌患者血清中也发现VEGF高表达。Jacobsen等［7］测定了165 例肾癌患者术前血清VEGF水平,发现其显著高于正常对照组,与肿瘤分期和分级显著相关, 血清中VEGF的高水平表达与不良预后相关。虽然在多变量分析中显示VEGF表达水平不是独立的预后因素,但其在进展期肾癌尤其是肾静脉受侵袭者中表现出一定作用。Klatte等［8］观察到这些促血管形成因子在肾癌根治术后4～8 周即可降低或者恢复正常,肾静脉中VEGF水平和肿瘤大小相关, 与肿瘤分级和血管侵犯相关, 并高于外周血水平,提示肾静脉和外周血高水平VEGF可能是不良预后的提示性指标。

3.VEGF与肾癌的生长转移お

肿瘤的生长和转移是一个多步骤的复杂过程,其中肿瘤血管的生成起重要的作用。自1996年Folkman等提出在肿瘤发生和发展过程中的“血管生成开关机制”后［9］，关于肿瘤新生血管网的基础理论及临床研究取得了很大进展，从血管生成的角度，将恶性肿瘤的发展分为血管生长前期和血管生长期2个阶段，当肿瘤的半径＜2 mm时，它主要依靠扩散在细胞周围的营养物质和氧气生存，随着瘤体的增大，肿瘤本身或宿主组织将建立起新生血管网以供应瘤体营养，血管形成前提条件是肿瘤生长超过临界大小，如果没有血管再生来供应营养，体外培养的肿瘤组织生长体积不超过4 mm3，而体内肿瘤不超过1～2 mm［10］。

VEGF作为肿瘤组织中最主要的血管生成因子,不仅与肾癌的肿瘤血管发生、增殖有关,并直接与其浸润、转移有关。VEGF通过内皮细胞上的特异受体,直接刺激内皮细胞增殖,产生纤维蛋白溶酶原激活剂和胶原酶等,并增加血管通透性,促进血浆纤维蛋白外渗。这不仅可促进内皮细胞移动,有利于血管生成，而且还有利于肿瘤细胞脱落,进入血管或向临近纤维组织和结缔组织基质扩散,为肿瘤的浸润、转移创造条件。

许多研究结果表明 VEGF-C在结直肠癌、前列腺癌、胃癌、食道癌、乳腺癌等肿瘤细胞中表达均增高且与肿瘤细胞的转移关系密切。VEGF-C不但能促进肿瘤血管形成,还能介导肿瘤生长,通过刺激肿瘤细胞合成纤维蛋白溶解酶原的活化剂,增强肿瘤细胞侵入胞外基质 (ECM)的能力。VEGF-C可以刺激淋巴管增生，而淋巴转移是肾癌转移的主要途径，也是影响术后复发及生存的重要因素［11～13］。

而近年来，VEGFR-1和VEGFR-2被认为是在VEGF促进癌生长发展的传导通路中的两个重要媒介体，VEGFR-1和VEGFR-2的mRNA主要表达在血管上皮细胞内，但也表达在正常肾小管上皮细胞中，并且是肾小管上皮细胞的生存因子。在肾癌组织中VEGFR-1和VEGFR-2的表达明显高于癌旁正常肾组织中的表达［14］，Jacobsen等［15］报告了血浆VEGF水平与肿瘤分期和分级显著相关，而且血浆VEGF水平可证明进展性病变，说明VEGF在肿瘤的生长过程中起重要作用，可能参与了肾癌的发生和发展，并影响预后。且国内对VEGF在肾癌组织中的表达及其与临床病理的关系研究较多［16，17］，结果肾癌组织中VEGF表达阳性者明显高于VEGF阴性者,而在临床上有淋巴转移、远处转移、生存期小于5年的患者,与没有淋巴转移、远处转移、生存期大于5年的患者比较,其肾癌组织中VEGF高表达,差异显著,VEGF表达可作为监测肾癌生物学行为的重要指标。

4.VEGF与肾癌的预后

肾癌发病多数隐匿,在确诊的患者中已有1/4 的患者出现远处转移,因此,寻找肾癌特异性的生物学标记物是重要的研究方向。Rioux-Leclercq等［18］的研究发现,肾癌组织和血浆中VEGF 的表达水平都与核分级和肿瘤分期相关,VEGF表达也和肿瘤坏死及进展相关。在有坏死的肾透明细胞癌组织中和血浆中VEGF的表达水平及血小板计数均显著高于没有坏死的肿瘤,提示可将VEGF作为肾癌预后的标记物, 尤其是在那些以VEGF为靶点药物治疗的患者中。夏军等［19］发现,VEGF与CT扫描的肿瘤大小、瘤内坏死、囊性变性、强度信号、淋巴结转移、肾静脉和下腔静脉受累、侵犯邻近组织和远处转移均相关。多因素分析显示，淋巴结受累、远处转移和VEGF表达水平为影响生存的独立预后因素［20］。

综上所述，VEGF可成为一个有用的标志物，在肾癌的诊断和预后判断，帮助术前明确临床分期，术后作为病情监测及判断复发的一个新的有价值的瘤标，随着VEGF在肾癌中生物学研究的进步和对肿瘤抗血管形成治疗策略认识的加深,VEGF通路靶点药物给转移性肾癌的治疗带来了曙光。因此对肾癌的VEGF深入研究必将为人们进一步了解肾癌的发生、发展和转移机制，最终征服肾癌产生深远影响。

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(收稿日期：2008-04-08 修回日期：2008-08-16)