神经肽S与其受体对抑制药物成瘾的研究进展

[摘要]神经肽S(NPS)与其受体是一个最近定义的、具有生物活性的多肽物质,有调节压力与兴奋的作用。NPS在脑干中许多不同的部位表达,如在LC区域和臂旁核神经肽S与其同源G蛋白偶联低纳摩尔浓度受体激动剂,诱导细胞内Ca2t水平和cAMP水平。以此作为兴奋传递介质,神经肽S受体在脑中广泛表达,包括调节压力反映的区域,如夏下丘脑、丘脑、扁桃体和边缘皮层。我们知道神经肽S系统具有影响压力、觉醒、恐惧、焦虑、抑郁、学习与记忆、摄食与能量代谢、神经内分泌、免疫和抗氧化等生理病理过程。随着对神经肽S的进一步研究,发现它对于药物成瘾有一定的作用。通过条件大鼠地点喜好、酒精偏好和非酒精偏好高架十字迷宫、自我给药试验等测试,寻找神经肽S与成瘾抑制间的联系。

[关键词]神经肽S 神经肽S受体 成瘾

【Abstract】Neuropeptide S (NPS) is a recently identified bioactive peptide that modulates stress and arousal. NPS is expressed in a few discrete nuclei in the brainstem, such as the pericoerulear (locus coeruleus (LC)) area and the parabrachial nucleus.NPS activates its cognate G protein-coupled receptor at low nanomolar agonist concentrations and induces elevation of intracellular Ca2t and cAMP, therefore acting as an excitatory transmitter. The NPS receptor is widely expressed in the brain, including regions known to regulate stress responses such as hypothalamus, thalamus, amygdala and limbic cortex. We have recently reported that the NPS system can modulate stress responses and induce wakefulness and appetite control and thus might be a valuable target for development of a new class of drugs to treat anxiety disorders, Fear, anxiety, depression, learning and memory, feeding and energy metabolism, neuroendocrine, immune and anti-oxidation and many other important physiological and pathological processes. Following the research of NPS, The researchers found that have effects to addiction. In the Conditioned place preference, alcohol-preferring and non-preferring rats elevated plus maze, self-adminstration experiments. Finding the relationship between the NPS and addiction.

【Key words】Neuropeptide S Neuropeptide S receptor addiction

一、引言

一个新的肽系统神经肽S已经被分离出来。神经肽S与Gs/Gq蛋白偶联受体结合以前被定义为GPR154,现被称为神经肽S受体。原位杂交脑切片显示神经肽S,主要表达一个先前未知的脑桥色素核,巴林顿核和臂旁核间的神经元群。在脑桥色素核和巴林顿核间的区域,神经肽S mRNA主要表达臂旁核区中的谷氨酸细胞,其表现是重叠的促肾上腺皮质激素释放因子阳性神经元。神经肽S受体mRNA通过中枢神经系统表达,在嗅觉结、杏仁复合体、下脚、外侧、内侧、下丘脑、腹内侧和丘脑室旁核发现很高含量。脑室内注射神经肽S引起神经肽S受体,发生了独特类型的反应作用,包括刺激增强活动能力。增加兴奋且抑制睡眠的各个阶段,还减少了试验中的焦虑。它作为一种兴奋因子行动组合被证实,在观察侧脑室注射神经肽S且刺激下丘脑、垂体、肾上腺轴(HPA)的活动,导致促肾上腺皮质激素和皮质酮血浆内分泌水平增加。我们所探讨的目的是神经肽S及其受体在何种条件下可以影响药物成瘾,对于酒精、药物、产生的依赖起到抑制作用。

二、神经肽S与神经肽S受体系统

神经肽S:神经肽S的第一序列在人类中表达为“SFRNGVGTGMKKTSFQRAKS”,在N末端的氨基酸为丝氨酸,这种情况同样也在所有的动物中出现,命名为神经肽S。神经肽S序列在各种物种中高度保守,只在中间和末尾的一些位置可能有所变动。(而在N末端 Ser1-Phe2-Arg3-Asn4Gly5-Val6 Gly7在所有的物种中是完全相同的。这表明所有生物中这段蛋白质序列就是这个肽的作用核心。

神经肽S前体是一个典型的神经肽前体,在序列开始和残基配对(Lys-Arg)含有一个疏水的肽信号。在神经肽S序列成熟前,ppNPS mRNA在脑中的表达显示了很有限的分布。所有的神经肽S表达在脑干后区域。理论上的三叉神经核,后上臂核存在青色区域。双标记原位杂交样本显示了大多数的神经肽S表达细胞,在青色区域是谷氨酸盐神经,少数的类胆碱不产生GABA,在三叉神经理论中,许多神经肽S表达神经元用谷氨酸酯作为神经传递质,最终,在后臂旁外侧核神经肽S正细胞共表达促肾上腺皮质激素调节因子(CRF)。神经肽S似乎是与兴奋神经传递质共表达,在此基础上,他被认为神经肽S,可能提供额外的兴奋加入兴奋神经元的突触后靶点。

神经肽S受体:神经肽S受体,是我们知道的抗利尿剂激素受体相关受体。VRR1或者哮喘敏感性G蛋白偶联受体,是典型的G蛋白偶联受体。他只表现了对其他的肽受体同源稳定性。在重组NPSR受体细胞表达中,NPS刺激胞内钙水平,累积了CAMP。这表明,NPSRk可以通过Gq和Gs发信号给细胞加强兴奋性。许多有关人类神经肽S受体剪接和多发性信号核苷酸多态性的报道,最激烈的研究神经肽S受体同种型是h神经肽S受体 Asn17和 hNPSR,Ile107。这个受体多肽性是:从hNLPS 107受体显示相似的亲和连接,但神经肽S的能力高于h神经肽S受体 Asn107。此说法源于很多实验室在很多文献中使用(细胞内钙和cAMP积累)。除不同的细胞类型之外(HEK293 and CHO),提及的是大鼠和小鼠的神经肽S受体在107位置上含有Ile。但是,神经肽S受体的多态性受到病例生理影响的原理还没有弄清。用细节分析遗传学联接研究神经肽S受置在哮喘和精神病。

与神经肽S前体的对比,神经肽S广泛分布在脑中,在脑皮层、嗅觉核、丘脑、下丘脑、杏仁核和闹下脚发现较高的神经肽S受体mRNA表达。这个受体的侧面表达显示了神经肽S-神经肽S受体系统核心调节中的功能。

三、抑制药物成瘾

神经肽S所引起的独特功效如觉醒、促进兴奋与焦虑缓解。神经肽S受体在大脑中与成瘾药物的应答有密切相关,这提出了一个新的方向,研究神经肽S在抑制药物成瘾方面的作用。

李威等人用小鼠条件地点喜好测试的神经肽S抑制吗啡获得和表达,实验为:分别对几组小鼠进行侧脑室注射一定量的吗啡、神经肽S和同时注射神经肽S与吗啡,此测试中,神经肽S没有引起小鼠的地点喜好和厌恶反应,但是,神经肽S对在条件性地点喜好测试有影响的吗啡起到了阻碍作用。进一步说,吗啡对条件地点喜好测试的引导作用可以被神经肽S抑制。研究结果揭示了神经肽S应答作用于吗啡的复杂情况。

神经肽S的作用还发生在评估饮用乙醇的酒精偏爱与非酒精偏爱的大鼠在侧脑室供给神经肽S法中,它减少了偏好酒精大鼠乙醇摄取量。在非酒精偏好大鼠中没有效果,神经肽S没有像影响焦虑类习惯的大鼠在高架十字迷宫中起到作用,也没改变总的行动行为。在酒精偏好大鼠注入0.6nmol神经肽S后,它们增加了在中央区消耗的时间,在酒精喜好组没有此类情况。研究说明,神经肽S在调节酒精饮用起到作用,可能有焦虑行为的大鼠选择性地养成大量酒精引用的习惯。

两个值得称道的研究调查发现,神经肽S在药物饲喂习惯中的作用。可卡因饲喂习惯是用小鼠来做评估的。它论证了用侧脑室注射法供给神经肽S,在一定用药量方式下消除可卡因寻求习惯反复。在最高量试验中,如0.45nmol时,神经肽S增加压没有可卡因按钮杆的动作次数,这与自我给药中观察到的一样,这种神经肽S的作用涉及到促肾上腺皮质激素释放因子受体信号,通过促肾上腺皮质激素释放因子1受体,从促肾上腺皮质激素释放因子受体1(―/―),小鼠没有响应神经肽S对可卡因反复反应,而促肾上腺皮质激素释放因子1拮抗剂antalarmin,对神经肽S引起的增加按扭杆行为起到了阻抗作用。酒精寻求习惯研究由Cannella等人完成。在自我给药试验中,稳定观察到侧脑室神经肽S(1.0和2.0nmol),没有改变对乙醇依赖增强的情况,乙醇暗示引导大鼠强烈的乙醇需求。神经肽S侧脑室注射,致使由乙醇相关暗示造成的乙醇寻求行为明显增加。特定位点注射神经肽S到外侧下丘脑,也对乙醇有抑制成瘾复发反应,这个反应是由食欲素受体拮抗剂SB-334867选择性地阻碍,但SB-334867本身并不能起到对酒精成瘾复发的抑制作用。这个研究首次提出了神经肽S受体在外侧下丘脑的激活作用。通过食欲素神经元的释放激活,加剧了由环境条件因素引起的乙醇寻求。

四、对神经肽S抑制药物成瘾的展望

研究认为,神经肽S/神经肽S受体系统,是抑制药物成瘾研究的一个重要研究方向。对此,要深入研究神经肽S在体内的具体作用机里和神经肽S本身的构效,以及研究神经肽S存在条件下拮抗剂(如SB-334867),是如何对成瘾起到抑制作用的,他们的作用机里8 7对于神经肽S在抑制药物成瘾方面的研究,可以研制戒除酒瘾、烟瘾、毒瘾的药物和治疗一些对有药物依赖性的病人,相信神经肽S具有广泛的应用前景。

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