吉非替尼致间质性肺炎CT影像分析

[摘要] 目的 提高对吉非替尼药物性间质性肺炎的认知。方法 报告1例双肺弥漫型肺泡癌患者服用吉非替尼并发间质性肺炎的临床和影像学表现及其治疗,并结合文献探讨疗效的影响因素。结果 病例经停用吉非替尼、吸氧、甲基泼尼松龙治疗1个月后症状明显缓解,CT显示病变炎性改变明显吸收。吉非替尼药物性间质性肺炎疗效和预后与该病发现早晚、患者年龄、性别、吸烟史、呼吸系统疾病史等密切相关。结论 早诊断、早治疗患者预后良好。定期影像学检查是早期发现的关键。

[关键词] 吉非替尼;间质性肺炎

[中图分类号] R563.1+3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2010)12-61-02

吉非替尼(Gefitinib,商品名:Iressa、易瑞沙)又称ZD1839,是Astra-Zeneca公司开发的分子靶向治疗药物,是选择性表皮生长因子受体(epiderma growth factor receptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制剂。也是当前非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)靶向治疗研究和临床应用的热点之一。其对难治性 NSCLC 有较好疗效,不良反应明显小于细胞毒化疗药物,能够显著改善患者生活质量;但其有痤疮样皮疹、腹泻、恶心呕吐、皮肤干燥、间质性肺炎等不良反应,尤其是间质性肺炎的发生虽然罕见,但其反应严重,并具有致命性,故应引起高度重视。我科1例晚期肺癌患者服用易瑞沙后发生间质性肺炎,现报道如下。

1病例报道

患者,女,58岁。因咳嗽、咯痰1个月,加重1周于2009年8月21日入住我院。入院时无咯血及痰中带血,不伴发热、恶心、呕吐、呼吸困难,无潮热、盗汗及食欲减退。既往无结核病史、慢性呼吸系统疾病史及吸烟史。入院查体:患者一般情况良好。T:36.8℃,P:86次/min,R:20次/min,BP:120/70mmHg。神清。全身浅表淋巴结未触及肿大,唇无发绀,双肺呼吸音清,未闻及干湿音,心律齐。辅助检查:血常规白细胞计数5.2×109/L、红细胞计数3.62×1012/L,血红蛋白定量111g/L,血小板计数:123×109/L;2009-8-24胸部CT(封三图4):双肺弥漫分布粟粒样结节影及纤维条索影,部分边缘模糊,双下肺病灶内见散在钙化灶,小叶间隔增厚及网状改变;左肺下叶后基底段实变影;纵隔内未见确切肿大淋巴结影;影像提示:1、双肺弥漫性病变考虑为慢性感染(1、尘肺合并感染;2、粟粒性肺结核);2009-8-26纤支镜:隆突尖锐活动,气管、左右主支气管及各段支气管通畅,未见充血、水肿及新生物;纤支镜刷检物涂片未查见抗酸杆菌,左肺下叶后基底段刷检物查见恶性瘤细胞。诊断为:双肺肺泡细胞癌(弥漫型)。患者拒绝化学药物治疗。2009-8-28开始口服吉非替尼250mg,每日1次。经治疗1个月后,患者咳嗽症状基本消失,一般情况尚可,双肺呼吸音清,无干湿音。2009-9-24复查胸部CT(封三图5),与2009-8-24比较:双肺弥漫性病变部分吸收,两肺内阴影均有所缩小。继续服用易瑞沙治疗至2009年10月5日时,患者出现发热、干咳及呼吸困难。查体T:38.0℃,P:89次/min,R:28次/min,BP:120/70mmHg。神清,口唇发绀;双下肺闻及Vecro音,心律齐。血常规WBC:7.8×109/L,HGB:119g/L,PLT:129×109/L;家属拒绝胸部CT检查。初步考虑合并肺部感染,给予头胞哌酮舒巴坦(商品名:舒普深)抗感染、吸氧等治疗;患者呼吸困难进行性加重,干咳频繁,伴持续低热,体温波动于37.5℃～38.0℃;双下肺湿音明显增多。10月14日动脉血气分析:pH 7.45,PCO2 32mmHg,PO2 50mmHg。经近10d吸氧、抗感染治疗无明显缓解,病情加剧,呼吸困难严重,轻微活动也受限,考虑为易瑞沙所致间质性肺炎。立即停用易瑞沙,给予甲基泼尼松龙40mg静脉滴注,每日1次;患者咳嗽、呼吸困难明显减轻,发热消失。10月21日查胸部CT:两肺出现大量斑片状阴影,边缘模糊(封三图6)。停止静脉滴注甲基泼尼松龙,改为口服甲基泼尼松龙30mg,每日1次;患者呼吸困难、咳嗽完全缓解,11月18日复查CT(封三图7)显示:双肺斑片影病变明显吸收。

2讨论

2.1吉非替尼抗肿瘤机制

吉非替尼是选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶的抑制剂,具有抗增殖、抗血管生成及促进凋亡的作用;其作用机制是能竞争性地与EGFR酪氨酸激酶结合,抑制EGFR的磷酸化作用而抑制其活性,进而阻断EGFR介导的肿瘤细胞信号传导,抑制肿瘤细胞的增殖与转移,妨碍肿瘤的生长、转移和血管生成,促进肿瘤细胞的凋亡[1]。临床研究显示吉非替尼单独应用具有明显的抗肿瘤活性,可使症状减轻,对女性患者、非吸烟患者及肺腺癌疗效较好,尤其对两肺内粟粒样广泛播散、伴胸腔积液的晚期NSCLC有效率更高[2]。本病例影像学提示为弥漫性病变,诊断为双肺肺泡细胞癌(弥漫型),而易瑞沙对弥漫性粟粒样广泛播散有较好疗效,且患者为女性,无吸烟史,无慢性呼吸系统疾病史,患者拒绝化学药物治疗,是易瑞沙的良好适应证,故本病例采用易瑞沙口服治疗;治疗结果也证实服用Iressa具有良好的疗效:初期经易瑞沙治疗1个月(09.08.24～09.09.24)后,临床症状明显缓解,CT检查显示肺内病变部分吸收,两肺内阴影均有所缩小。

2.2吉非替尼的不良反应

吉非替尼的不良反应较轻,且为可逆性,常见的有皮肤反应(皮疹、痤疮、皮肤干燥等)、消化道反应(腹泻、恶心和呕吐),大多数表现为轻中度,不需停药。不良反应极少发生却值得注意的是致命性的间质性肺炎(ILD),因其严重性和大约1/3的致死率,一旦发生必须停药;吉非替尼导致的间质性肺炎在美国为0.3%,在日本发生率为2%,大约有三分之一致死率[3];国内文献仅有数例个案报道,未有确切的发病率报道[4]。ILD主要临床表现为活动性呼吸困难,肺功能出现限制性通气障碍及弥散功能降低,伴低氧血症,胸部X线摄片示双肺弥漫性浸润性阴影,肺泡灌洗检查及手术肺活检是诊断ILD的重要手段。间质性肺炎病情发展迅速,Okamoto、Inoue、张闽光[5]、崔慧娟[6]等报道的死亡病例提示,即使给予大剂量激素治疗,患者病情仍进行性加重,死于进行性呼吸衰竭。

2.3易瑞沙导致间质性肺炎作用机制及治疗

目前对Iressa导致间质性肺炎的确切机制尚不明确,推测EGFR抑制剂通过抑制肿瘤组织EGFR表达,减少了病变组织中EGFR含量,同时降低了EGFR的活性,抑制气管上皮细胞的生长和修复,妨碍了肺部损伤的修复,从而加重了肺部损伤,并使免疫炎症反应失控,可能是导致间质性肺炎的原因之一[7];性别、吸烟史和间质性肺炎史也是发生ILD的高危因素之一;原有肺部并存疾病及曾经有过放射性肺炎者,用Iressa易诱发间质性肺炎,可能是该药诱导的肺毒性所致;另外Iressa诱发的间质性肺炎也可能与免疫反应相关。提示我们使用Iressa时应警惕肺间质改变,治疗前考虑到患者的性别、年龄、吸烟史、呼吸系统既往疾病史等高危因素,另外在治疗有效后停用也应慎重。本例患者在易瑞沙治疗的前期,显示了良好的疗效,咳嗽症状消失,影像检查也见明显好转,而在治疗38d后出现咳嗽加剧、呼吸困难、口唇发绀、伴发热,双肺出现较多湿音;患者病情突然加重,应考虑有以下几种可能:①合并肺部感染,患者拒绝CT检查,虽然物理检查闻及湿音,患者体温轻度升高(持续在37.5℃～38.0℃),但血常规正常,且给予吸氧、头胞哌酮舒巴坦抗感染治疗10d,但患者病情仍进行性加重,故可排除感染的可能。②肿瘤进展,患者服用Iressa 1个月时复查CT显示病变部分吸收,症状也明显改善,故基本可以排除肿瘤迅速恶化的可能。③合并间质性肺炎:本患者10月5日出现呼吸困难时,肺部听诊闻及湿音,伴发热,动脉血气分析pH 7.45,PCO2 32mmHg,PO2 50mmHg;10月21日的CT结果提示患者合并肺间质病变,前期抗感染无效,而激素治疗效果显著,呼吸困难迅速缓解,体温恢复正常,音消失,由于患者为女性、无慢性肺疾病史,也无吸烟史,未行放化疗,不属于间质性肺炎的高发患者,故唯一引起肺间质变的原因即Iressa,易瑞沙并发间质性肺炎的诊断成立。目前继发性间质性肺炎目前主要的治疗方案有单纯激素治疗、激素及免疫抑制剂联合治疗,治疗上以糖皮质激素为主。有报道认为激素治疗效果并不理想[8],估计与患者年龄、基础疾病严重、间质性肺炎的发现和治疗较晚有关;有文献认为用激素治疗间质性肺炎的疗效较好,可能与早发现、早治疗密切相关。因其有三分之一的死亡率,故早期发现、早期停药、及时治疗是提高疗效、减少病死率的主要措施。本病例经停用易瑞沙、吸氧及甲基泼尼松龙40mg静脉滴注、口服治疗1个月余后症状及影像学检查均见明显好转,治疗效果显著,可能与早期发现、早期积极治疗密切相关。提示我们在使用易瑞沙时出现不能用原发病解释的干咳和气急时要考虑间质性肺炎发生的可能,及时进行胸部CT等进一步检查;有文献报道CT表现明显先于临床症状,虽然本例出现症状时未能拍片,但治疗17d后的影像资料仍表现典型,故提示临床在使用吉非替尼时,应定期的进行胸部影像学检查,尤其那些具有对易瑞沙所致间质性肺炎高危的患者(慢性肺疾病史、有吸烟史、行放化疗者),定期的胸部影像学检查更是必需;非高危易感者也要详细告知患者、强调间质性肺炎发生的可能,以便能得到较早的诊断和及时的治疗,提高疗效,减轻肺损害,降低死亡率。

[参考文献]

[1] 王伟兰,孙艳. 口服吉非替尼同步放疗致间质性肺炎1例[J]. 药学与临床研究,2008,16(6):506-507.

[2] 吴洪斌. 吉非替尼不良反应的临床表现及其处理[J]. 药物不良反应杂志,2008,8(1):28-29.

[3] Okamoto I,Fuji K,Matsumoto M,et al. Diffuse alveolar damage after ZD1839 therapy in a patient with nonsmall cell lung cancer[J]. Lung Cancer,2003,40(3):339-442.

[4] 赵一农,黄捷晖,张艳. 吉非替尼致间质性肺炎1例[J]. 临床肺科杂志,2008,13(9):1215.

[5] 张闽光,王建萍,殷晓聆,等. 吉非替尼致致死性间质性肺病变临床和CT表现(附2例报告及文献复习)[J]. 中国中西医结合影像学杂志,2008,6(4):241-243.

[6] 崔慧娟,黄琼,陈豫. 吉非替尼致间质性肺炎1例[J]. 临床肿瘤学杂志,2007,12(3):235-236.

[7] 梁洪亨,黄燕,丁罡,等. 吉非替尼致间质性肺炎1例[J]. 实用医学杂志,2009,25(1):162.

(收稿日期:2010-03-01)吉非替尼致间质性肺炎CT影像分析

周燕1 戴吉1*祝永忠2陈凤玲1

(1.四川省都江堰市人民医院呼吸科,四川都江堰611830;2.四川省都江堰市人民医院CT室,四川都江堰611830)

[摘要] 目的 提高对吉非替尼药物性间质性肺炎的认知。方法 报告1例双肺弥漫型肺泡癌患者服用吉非替尼并发间质性肺炎的临床和影像学表现及其治疗,并结合文献探讨疗效的影响因素。结果 病例经停用吉非替尼、吸氧、甲基泼尼松龙治疗1个月后症状明显缓解,CT显示病变炎性改变明显吸收。吉非替尼药物性间质性肺炎疗效和预后与该病发现早晚、患者年龄、性别、吸烟史、呼吸系统疾病史等密切相关。结论 早诊断、早治疗患者预后良好。定期影像学检查是早期发现的关键。

[关键词] 吉非替尼;间质性肺炎

[中图分类号] R563.1+3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2010)12-61-02

吉非替尼(Gefitinib,商品名:Iressa、易瑞沙)又称ZD1839,是Astra-Zeneca公司开发的分子靶向治疗药物,是选择性表皮生长因子受体(epiderma growth factor receptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制剂。也是当前非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)靶向治疗研究和临床应用的热点之一。其对难治性 NSCLC 有较好疗效,不良反应明显小于细胞毒化疗药物,能够显著改善患者生活质量;但其有痤疮样皮疹、腹泻、恶心呕吐、皮肤干燥、间质性肺炎等不良反应,尤其是间质性肺炎的发生虽然罕见,但其反应严重,并具有致命性,故应引起高度重视。我科1例晚期肺癌患者服用易瑞沙后发生间质性肺炎,现报道如下。

1病例报道

患者,女,58岁。因咳嗽、咯痰1个月,加重1周于2009年8月21日入住我院。入院时无咯血及痰中带血,不伴发热、恶心、呕吐、呼吸困难,无潮热、盗汗及食欲减退。既往无结核病史、慢性呼吸系统疾病史及吸烟史。入院查体:患者一般情况良好。T:36.8℃,P:86次/min,R:20次/min,BP:120/70mmHg。神清。全身浅表淋巴结未触及肿大,唇无发绀,双肺呼吸音清,未闻及干湿音,心律齐。辅助检查:血常规白细胞计数5.2×109/L、红细胞计数3.62×1012/L,血红蛋白定量111g/L,血小板计数:123×109/L;2009-8-24胸部CT(封三图4):双肺弥漫分布粟粒样结节影及纤维条索影,部分边缘模糊,双下肺病灶内见散在钙化灶,小叶间隔增厚及网状改变;左肺下叶后基底段实变影;纵隔内未见确切肿大淋巴结影;影像提示:1、双肺弥漫性病变考虑为慢性感染(1、尘肺合并感染;2、粟粒性肺结核);2009-8-26纤支镜:隆突尖锐活动,气管、左右主支气管及各段支气管通畅,未见充血、水肿及新生物;纤支镜刷检物涂片未查见抗酸杆菌,左肺下叶后基底段刷检物查见恶性瘤细胞。诊断为:双肺肺泡细胞癌(弥漫型)。患者拒绝化学药物治疗。2009-8-28开始口服吉非替尼250mg,每日1次。经治疗1个月后,患者咳嗽症状基本消失,一般情况尚可,双肺呼吸音清,无干湿音。2009-9-24复查胸部CT(封三图5),与2009-8-24比较:双肺弥漫性病变部分吸收,两肺内阴影均有所缩小。继续服用易瑞沙治疗至2009年10月5日时,患者出现发热、干咳及呼吸困难。查体T:38.0℃,P:89次/min,R:28次/min,BP:120/70mmHg。神清,口唇发绀;双下肺闻及Vecro音,心律齐。血常规WBC:7.8×109/L,HGB:119g/L,PLT:129×109/L;家属拒绝胸部CT检查。初步考虑合并肺部感染,给予头胞哌酮舒巴坦(商品名:舒普深)抗感染、吸氧等治疗;患者呼吸困难进行性加重,干咳频繁,伴持续低热,体温波动于37.5℃～38.0℃;双下肺湿音明显增多。10月14日动脉血气分析:pH 7.45,PCO2 32mmHg,PO2 50mmHg。经近10d吸氧、抗感染治疗无明显缓解,病情加剧,呼吸困难严重,轻微活动也受限,考虑为易瑞沙所致间质性肺炎。立即停用易瑞沙,给予甲基泼尼松龙40mg静脉滴注,每日1次;患者咳嗽、呼吸困难明显减轻,发热消失。10月21日查胸部CT:两肺出现大量斑片状阴影,边缘模糊(封三图6)。停止静脉滴注甲基泼尼松龙,改为口服甲基泼尼松龙30mg,每日1次;患者呼吸困难、咳嗽完全缓解,11月18日复查CT(封三图7)显示:双肺斑片影病变明显吸收。

2讨论

2.1吉非替尼抗肿瘤机制

吉非替尼是选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶的抑制剂,具有抗增殖、抗血管生成及促进凋亡的作用;其作用机制是能竞争性地与EGFR酪氨酸激酶结合,抑制EGFR的磷酸化作用而抑制其活性,进而阻断EGFR介导的肿瘤细胞信号传导,抑制肿瘤细胞的增殖与转移,妨碍肿瘤的生长、转移和血管生成,促进肿瘤细胞的凋亡[1]。临床研究显示吉非替尼单独应用具有明显的抗肿瘤活性,可使症状减轻,对女性患者、非吸烟患者及肺腺癌疗效较好,尤其对两肺内粟粒样广泛播散、伴胸腔积液的晚期NSCLC有效率更高[2]。本病例影像学提示为弥漫性病变,诊断为双肺肺泡细胞癌(弥漫型),而易瑞沙对弥漫性粟粒样广泛播散有较好疗效,且患者为女性,无吸烟史,无慢性呼吸系统疾病史,患者拒绝化学药物治疗,是易瑞沙的良好适应证,故本病例采用易瑞沙口服治疗;治疗结果也证实服用Iressa具有良好的疗效:初期经易瑞沙治疗1个月(09.08.24～09.09.24)后,临床症状明显缓解,CT检查显示肺内病变部分吸收,两肺内阴影均有所缩小。

2.2吉非替尼的不良反应

吉非替尼的不良反应较轻,且为可逆性,常见的有皮肤反应(皮疹、痤疮、皮肤干燥等)、消化道反应(腹泻、恶心和呕吐),大多数表现为轻中度,不需停药。不良反应极少发生却值得注意的是致命性的间质性肺炎(ILD),因其严重性和大约1/3的致死率,一旦发生必须停药;吉非替尼导致的间质性肺炎在美国为0.3%,在日本发生率为2%,大约有三分之一致死率[3];国内文献仅有数例个案报道,未有确切的发病率报道[4]。ILD主要临床表现为活动性呼吸困难,肺功能出现限制性通气障碍及弥散功能降低,伴低氧血症,胸部X线摄片示双肺弥漫性浸润性阴影,肺泡灌洗检查及手术肺活检是诊断ILD的重要手段。间质性肺炎病情发展迅速,Okamoto、Inoue、张闽光[5]、崔慧娟[6]等报道的死亡病例提示,即使给予大剂量激素治疗,患者病情仍进行性加重,死于进行性呼吸衰竭。

2.3易瑞沙导致间质性肺炎作用机制及治疗

目前对Iressa导致间质性肺炎的确切机制尚不明确,推测EGFR抑制剂通过抑制肿瘤组织EGFR表达,减少了病变组织中EGFR含量,同时降低了EGFR的活性,抑制气管上皮细胞的生长和修复,妨碍了肺部损伤的修复,从而加重了肺部损伤,并使免疫炎症反应失控,可能是导致间质性肺炎的原因之一[7];性别、吸烟史和间质性肺炎史也是发生ILD的高危因素之一;原有肺部并存疾病及曾经有过放射性肺炎者,用Iressa易诱发间质性肺炎,可能是该药诱导的肺毒性所致;另外Iressa诱发的间质性肺炎也可能与免疫反应相关。提示我们使用Iressa时应警惕肺间质改变,治疗前考虑到患者的性别、年龄、吸烟史、呼吸系统既往疾病史等高危因素,另外在治疗有效后停用也应慎重。本例患者在易瑞沙治疗的前期,显示了良好的疗效,咳嗽症状消失,影像检查也见明显好转,而在治疗38d后出现咳嗽加剧、呼吸困难、口唇发绀、伴发热,双肺出现较多湿音;患者病情突然加重,应考虑有以下几种可能:①合并肺部感染,患者拒绝CT检查,虽然物理检查闻及湿音,患者体温轻度升高(持续在37.5℃～38.0℃),但血常规正常,且给予吸氧、头胞哌酮舒巴坦抗感染治疗10d,但患者病情仍进行性加重,故可排除感染的可能。②肿瘤进展,患者服用Iressa 1个月时复查CT显示病变部分吸收,症状也明显改善,故基本可以排除肿瘤迅速恶化的可能。③合并间质性肺炎:本患者10月5日出现呼吸困难时,肺部听诊闻及湿音,伴发热,动脉血气分析pH 7.45,PCO2 32mmHg,PO2 50mmHg;10月21日的CT结果提示患者合并肺间质病变,前期抗感染无效,而激素治疗效果显著,呼吸困难迅速缓解,体温恢复正常,音消失,由于患者为女性、无慢性肺疾病史,也无吸烟史,未行放化疗,不属于间质性肺炎的高发患者,故唯一引起肺间质变的原因即Iressa,易瑞沙并发间质性肺炎的诊断成立。目前继发性间质性肺炎目前主要的治疗方案有单纯激素治疗、激素及免疫抑制剂联合治疗,治疗上以糖皮质激素为主。有报道认为激素治疗效果并不理想[8],估计与患者年龄、基础疾病严重、间质性肺炎的发现和治疗较晚有关;有文献认为用激素治疗间质性肺炎的疗效较好,可能与早发现、早治疗密切相关。因其有三分之一的死亡率,故早期发现、早期停药、及时治疗是提高疗效、减少病死率的主要措施。本病例经停用易瑞沙、吸氧及甲基泼尼松龙40mg静脉滴注、口服治疗1个月余后症状及影像学检查均见明显好转,治疗效果显著,可能与早期发现、早期积极治疗密切相关。提示我们在使用易瑞沙时出现不能用原发病解释的干咳和气急时要考虑间质性肺炎发生的可能,及时进行胸部CT等进一步检查;有文献报道CT表现明显先于临床症状,虽然本例出现症状时未能拍片,但治疗17d后的影像资料仍表现典型,故提示临床在使用吉非替尼时,应定期的进行胸部影像学检查,尤其那些具有对易瑞沙所致间质性肺炎高危的患者(慢性肺疾病史、有吸烟史、行放化疗者),定期的胸部影像学检查更是必需;非高危易感者也要详细告知患者、强调间质性肺炎发生的可能,以便能得到较早的诊断和及时的治疗,提高疗效,减轻肺损害,降低死亡率。

[参考文献]

[1] 王伟兰,孙艳. 口服吉非替尼同步放疗致间质性肺炎1例[J]. 药学与临床研究,2008,16(6):506-507.

[2] 吴洪斌. 吉非替尼不良反应的临床表现及其处理[J]. 药物不良反应杂志,2008,8(1):28-29.

[3] Okamoto I,Fuji K,Matsumoto M,et al. Diffuse alveolar damage after ZD1839 therapy in a patient with nonsmall cell lung cancer[J]. Lung Cancer,2003,40(3):339-442.

[4] 赵一农,黄捷晖,张艳. 吉非替尼致间质性肺炎1例[J]. 临床肺科杂志,2008,13(9):1215.

[5] 张闽光,王建萍,殷晓聆,等. 吉非替尼致致死性间质性肺病变临床和CT表现(附2例报告及文献复习)[J]. 中国中西医结合影像学杂志,2008,6(4):241-243.

[6] 崔慧娟,黄琼,陈豫. 吉非替尼致间质性肺炎1例[J]. 临床肿瘤学杂志,2007,12(3):235-236.

[7] 梁洪亨,黄燕,丁罡,等. 吉非替尼致间质性肺炎1例[J]. 实用医学杂志,2009,25(1):162.

(收稿日期:2010-03-01)