第二代抗生素的药效分析

【摘 要】文章对第二代糖肽类抗生素的结构特征、药效学与药动学特征进行了阐述。

【关键词】抗生素；药效分析

自从青霉素被发现并用于临床后，抗生素为人类解除细菌性感染发挥了巨大的作用。当抗生素第一次被临床使用后，耐药性问题逐渐成为人们关注的热点，它对人类生命健康所构成的威胁绝不亚于艾滋病、癌症和心血管疾病。万古霉素和替考拉宁这两个重要的糖肽类抗生素诞生之初，缓解了耐药细菌的问题，人们称它们为“人类对付顽固性耐药菌株的最后一道防线”。但随着在临床上耐万古霉素肠球菌（VRE）、对万古霉素中度敏感的金葡菌（VISA）以及耐万古霉素金葡菌（VRSA）的出现，这道防线也渐渐趋于瓦解。人们必须重视细菌耐药性的升级，并不断寻找开发一系列新的糖肽类抗生素及其衍生物。

1.第二代糖肽类抗生素的结构特征

所有糖肽类抗生素几乎都是由7种氨基酸构成的肽类物质，其中有5种肽属于芳香氨基酸，并且每一种糖肽类抗生素均有此5种芳香氨基酸。糖肽类抗生素的空间构象基本相似，在七肽骨架的氨基酸残基间形成特异的氧桥和CC键，在第2和第4、第4和第6位芳香族氨基酸之间，通过2个二苯基酯键形成2个相连接的环，另外第5和第7位氨基酸通过苯基部分以CC键相连形成另一个环。各类糖肽类抗生素的差异在于肽链上的取代基的数量、类型和取代位置的不同。通常天然形成的糖肽类抗生素以一系列类似物（多组分）的形式存在，各组分结构相近，仅在取代基的类别或取代位置上存在小的差异。我们对这7种氨基酸进行分析，发现在各氨基酸上的不同修饰会使糖肽类抗生素活性有很大差异。

第1位氨基酸。从结构上可以发现其氨基酸为亮氨酸，对它进行甲基化修饰可导致活性的下降。如果把这重要的末端氨基酸除去，发现它的药理活性丧失。

第2位氨基酸。主要是体现在芳香环上的氯原子的重要性。其氯原子的存在有利于二聚体的形成，若脱去氯原子则活性将减少，dalbavancin在此位置上缺少了氯原子，但活性没有减少。

第3位氨基酸。在糖肽类抗生素的骨架中，第3位氨基酸是脂肪族氨基酸、天冬酰氨，它的修饰物都能在自然界找到，如A5568B和M43G是万古霉素相似物，这两种抗生素是在谷氨酸上进行甲基化，但活性都有所下降。

第4位氨基酸。是唯一一个在氨基酸上的石碳酸相互作用的羟基基团上接有一个糖基的氨基酸。几种万古霉素相似的糖肽类抗生素中，石碳酸羟基上携带一个二糖单位，第一个糖是D葡萄糖，第二个糖通常是L万糖胺，或者是4L万表古糖胺。与葡萄糖的α糖苷键相连。这个氨基糖的存在与否将导致其药物活性2～5倍的变化。如果把第二个糖去除，体外实验发现仍保持原有活性。但在体内测试发现其活性将减少5倍。在糖基上进一步进行烷基化化学修饰发现，将会产生许多更具药物活性的化合物。第二代糖肽类抗生素皆在此位置上增加了疏水侧链，它有利于锚向膜、延长半衰期以及增加对肠球菌的抗菌活力。因此，这种糖在此担当糖肽类抗生素的药物动力学特征的角色。

第6位氨基酸。在第6位氨基酸苯环上的氯的存在与否对其活性的影响不是很大，区别于第2位上氨基酸的氯原子。实验证明，在脂肪族氨基酸上的石碳酸羟基基团上加上一些糖基对提高药物活有很大的作用。

第5和7位氨基酸。在此二个位置上的氨基酸修饰尽管已被人所知，但都是人工修饰所得的化合物。在第7位氨基酸的酰基位上，dalbavancin被修饰为酰胺链，它有利于增加对葡萄球菌的活力；在第7位氨基酸上，telavancin则增加了磷酸氨基的极性基团。

2.第二代糖肽类抗生素的药效分析

2.1 Oritavancin

Oritavancin（LY333328）是chloroeremomycin（LY264826，来源于Nocardia orientalis）的4′氯联苯基甲基衍生物，抗菌谱与万古霉素类似。体外试验表明， 其对耐糖肽类抗生素的金葡菌（GRSA）、VanB型肠球菌和耐青霉素的肺炎链球菌均比dalbavancin、telavancin有更好的疗效。万古霉素和oritavancin对DAla DAla和DAlaDLac的亲和力相似，它们之间的活力差异可能是由于oritavancin有更强的二聚化能力，以及疏水侧链的存在，使药物更容易结合至细胞膜上。

Oritavancin最突出的药效学特性在于极长的保留时间和蛋白结合率，临床可以一日1次给药，静脉注射3mg/kg，半衰期达360h。如此长的半衰期也意味着oritavancin在机体中有结合、储存位点。研究巨噬细胞发现药物的积累很缓慢（通过内吞方式），而且在溶酶体中溢出物流动缓慢。这解释了oritavancin对胞内金葡菌或肠球菌感染的杀菌效力，而对细胞质内感染细菌无效，如Listeria monocytogenes。另外，oritavancin有较长的抗生素后效应，能与β内酰胺类抗生素或氨基糖苷类抗生素协同作用，抗菌活力是浓度依赖型、时间依赖型。Eli Lilly公司对其进行开发，现转让InterMune公司，在临床上用于治疗革兰阳性菌引起的并发性皮肤/皮肤结构感染（CSSI）。Dalbavancin（BI397）为A40926（来源于Nonomuraea sp.ATCC39727）的衍生物，末端氨基糖的氮同一分子的异十二烷酸酰基化。在第二代糖肽类抗生素中，dalbavancin的活性最强，尤其对敏感和耐药肺炎链球菌和金葡菌有更强的活力。但对VanA型肠球菌活力不高。

Dalbavancin与青霉素具有协同作用，药动学特点是也有较长的半衰期，静脉注射15mg/kg，血清中峰值可达312mg/L，半衰期为149h，药时曲线下面积更达到了27103mg·h/L。由于它独特的药动学特点，在临床中可一周给药1次。该产品由Vicuron公司开发进行，在临床上用于治疗复杂的皮肤/软组织感染（SSTI）与导尿管引起的血液感染（CRBSI），药物耐受性良好。

2.2 Telavancin

Telavancin（TD6424）是THRX689909（来源于Amycolatopsis orientalis）的衍生物，在万古糖胺上有疏水性侧链，在骨架上连接磷酸氨基。疏水侧链的长度决定了telavancin对MRSA和VanA型肠球菌的活力。Telavancin对MRSA、MRSE和VanA型肠球菌的活力均高于万古霉素和替考拉宁，在第二代糖肽类抗生素中活力一般，但其作用机制有显著差别。Telavancin对金葡菌、肺炎链球菌以及VanA型金葡菌或肠球菌的杀菌活力提高是通过干扰脂合成，同时使细胞膜破裂，破坏细菌细胞膜的完整性。与oritavancin相比没有直接的数据表明telavancin增加了与细胞壁前体的结合或直接抑制糖基转移酶的合成。

结构中极性基团的取代，改善了药物在体内的分配，缩短了半衰期，但仍比万古霉素长，临床上用药可一日1次。Telavancin的药动学特点包括有较长的抗生素后效应，抗菌活力为浓度依赖型。Telavancin由Theravance公司研究开发，在临床上用于治疗革兰阳性菌引起的CSSI以及医院获得性肺炎。

3.小结

由于第二代糖肽类抗生素具有显著的药效学及药动学特性，在临床上较之第一代糖肽类抗生素有其独特性，应用前景非常可观；不同于第一代糖肽类抗生素的作用机制，意味着交叉耐药会有改善；半衰期都较万古霉素长，使临床上剂量方案得到改善（尤其是dalbavancin，一周给药1次），可有效降低医疗成本支出。

【参考文献】

[1]尚新艳，阮丽军，许激扬，陈代杰.第二代糖肽类抗生素的研究进展.论文网，2011，07.