核苷(酸)类似物相关HBV P基因区的耐药变异类型

【摘要】通过了解HBV耐药变异的类型，探讨不同HBV耐药变异类型的临床价值。

【关键词】病毒；乙肝；耐药；变异

【中图分类号】R512.62 【文献标识码】A 文章编号：1004-7484（2012）-04-0670-01

获得国家食品药品监督管理局(state food and drug administration，SFDA)批准，现在临床上用于抗HBV的药物有两类，一类是干扰素（interferon，IFN）类，另一类是核苷（酸）类似物（nucleos(t)ide analogue，NA）。NA包括拉米夫定（Lamivudine，LAM）、阿德福韦酯（adefovir dipivoxil，ADV）和恩替卡韦（entecavir，ETV）以及替比夫定（telbivudine，LdT）。1998年拉米夫定被美国FDA批准用于治疗慢性乙型肝炎，同年在中国被SFDA批准上市，标志着CHB进入核苷类药物时代，其问世推动了CHB治疗的新进程。此后ADV于2005年，ETV于2006年，LdT于2007年在中国上市。NA抗病毒药物的临床应用，明显地改善了CHB患者的病情。然而为患者带来福音的同时，也带来了严重问题--HBV的耐药问题。

乙肝病毒的聚合酶的功能区有4个，P基因区是4个ORF中最长的读码框，编码HBV聚合酶。根据各自功能可分未端区（terminal protein）、间隔区（spacer）、逆转录区（RT）和RNA酶区（RNase H）。其中RT区具有逆转录酶活性，由344个氨基酸组成，并且氨基酸数目固定，不因基因型不同而变化［1］。核苷（酸）类药物的相关耐药变异位点均在该区。逆转录区的氨基酸数量固定，有344个构成。现在，国际上HBV P基因区耐药的命名起始点为逆转录区的第一位氨基酸。以rtM204I为例说明统一的格式：先写“rt”是指HBV P基因区的逆转录区（RT），再写蛋氨酸（M）即野生型氨基酸缩写，204是从起点数第204位的氨基酸位点，最后是异亮氨酸（I）即变异后的氨基酸缩写。有时氨基酸在一位点若有2种改变，此时感染的HBV有两种基因序列，要写明改变的氨基酸。报告格式中两种氨基酸并列用“/”隔开如：rtM204V/I。

1.HBV的耐药类型

按发生顺序依次为：①基因型耐药（genotypic resistance）：指HBV聚合酶基因组出现特定的核苷酸及相对应的氨基酸突变，且已被实验证实与病毒耐药有关。②病毒学耐药：指在基因型耐药基础上，出现HBVDNA反弹大于1 log10 copies/ml，或由阴性转为阳性。③临床耐药：指在前两种耐药基础上出现血清中ALT升高或肝脏组织学损伤加重［2］。

从实验室角度还可将耐药类型分为表型耐药和交叉耐药。①交叉耐药（cross resistance）：对一种NA耐药的基因位点变异，对其他一种或多种NA也具有耐药性。②表型耐药（phenotypicresistance）：检测到的变异病毒株，该病毒发生核苷酸变异由其编码的氨基酸被替代，通过体外复制系统检测分析该变异病毒，获知变异后降低了对药物的敏感性。根据EC50增加的程度分为高度、中度、轻度耐药。划分标准为抑制变异病毒与野生株复制相比所需的EC50增加的倍数：100倍、10～99倍、2～9倍［3］。

核苷类药物作用靶点均为HBVDNA聚合物，治疗前就可能存在与耐药有关的变异株即原发性变异，治疗中在药物选择压力下，HBV又逐渐产生继发性变异。在长期选择压力下该酶基因产生适应性变异，出现能继续复制的“逃逸株”，在继续应用NA的情况下，野生株因对NA敏感而被抑制，或使原发性变异株扩增成为优势株。变异株氨基酸序列改变，从而影响核苷类药物于HBVDNA聚合酶结合而导致耐药。

参考文献

［1］ Hu KQ.Occult hepatitis B virus infection and its clinical implications［J］.J Viral Hepat，2002，9(4)：243-257.

［2］ Hadziyannis SJ，Tassopoulos NC，Heathcote EJ，et al.Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years ［J］.Gastroenterology，2006，131(6)：1743-1751.

［3］ 徐东平，周先志.核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎耐药研究进展［J］.传染病信息，2007，20(2)：68-70.