抗生素持续静脉泵入与分次静点治疗下呼吸道感染的疗效对比

摘要： 目的：对比时间依赖性抗生素持续静脉泵入与分次静点治疗下呼吸道感染的疗效。方法：采用前瞻开放性随机对照研究方法，选取于2007年1月～2010年1月在我院ICU病房确诊为下呼吸道感染的患者120例，随机进入试验组和对照组各60例，试验组：给予哌拉西林/他唑巴坦（特治星）4.5g，持续静脉泵入，10.0毫升/小时，24小时总剂量13.5克。对照组：哌拉西林/他唑巴坦（特治星）4.5g，静脉点滴，每8小时一次，24小时总剂量13.5克;总疗程3～10天。结果：试验组和对照组比较，临床疗效（痊愈、显效、进步、无效）差异有统计学意义（P=0.000），试验组总有效率95%，对照组86%。试验组痰液细菌清除率为96.0%，对照组痰液细菌清除率为79.4%，差异有统计学意义（P<0.05），试验组疗程为5.1±0.9d，与对照组疗程7.7±1.4d比较，有统计学意义（P=0.019）;试验组平均ICU住院天数10.9±1.7d与对照组7.1±1.5d比较，有统计学意义（P=0.012）。两组不良反应无明显差异。结论：持续静脉泵入时间依赖性抗生素哌拉西林/他唑巴坦（特治星）治疗下呼吸道感染，优于传统的分次静脉给药方法，可获得较好临床疗效和社会经济效益。

关键词：药效学;时间依赖性抗生素; 哌拉西林/他唑巴坦;微泵给药

项目名称：新疆医科大学第五附属医院自然科学基金 项目编号：WFY018

重症监护室（ICU）内的各专科危重患者，其免疫功能大多低下，尤其在合并敏感菌感染时，及时、合理的选择对病原菌有效的抗生素和选择最为有效的给药方式，成为治疗成败的关键[13]。抗生素药效学的基础研究认为微量泵持续静脉输注时间依赖性抗生素的给药方式比传统的分次给药方式能更有效的控制致病菌感染[2]，如果本临床研究及临床循证医学能证实常规剂量的时间依赖性抗生素持续微泵给药能更为有效的控制致病菌感染，就能满足社会对提高医疗质量、减低医疗成本的要求。

资料与方法

1.研究的目的

药物持续泵入治疗在临床较多领域取得了较好的治疗效果，但抗生素的使用方法仍以静脉分次注射为主要途径，抗生素持续静脉泵入的临床可行性研究尚在起步阶段，抗生素药效学的基础研究支持该途径的治疗效果，但仍缺乏大规模的临床试验研究，本课题主要初步探讨在重症监护病房中，对下呼吸道感染患者采用静脉持续泵入抗生素的可行性，并与传统静脉分次输注抗生素进行疗效的对比观察，以期为抗生素持续静脉泵入治疗在临床的应用提供理论依据。

2.研究对象

入选对象：病例选择 2007年1月～2010年1月间入住我院综合ICU中下呼吸道感染且致病菌对哌拉西林/他唑巴坦钠敏感的患者120例，男78例，女42例，年龄37～72岁，中位年龄54岁，体重64～80kg。原有基础疾病：COPD28例，颅脑外伤手术后23例、高血压20例，冠心病14例，气管切开术12例;脑梗死8例、糖尿病6例，慢性酒精中毒性肝病3例，贫血3例，急性肾衰和/或多器官功能衰竭3例，胸部X线表现：病变局限在叶内37例，病灶累及二叶肺或呈双肺多叶渗出病变18例。诊断标准：所有患者均符合第七版《内科学》医院获得性肺炎诊断标准。入选患者肝、肾功能均正常。

排除标准：1）排除合并严重肝肾功能损害患者;2）既往有对青霉素类药物过敏的患者;3）有精神、神经系统疾病史的患者;4）复杂性感染需几种抗菌药物联合治疗者;5）既往有慢性疾病长期使用抗生素或者糖皮质激素的患者;6）入组后发现不符合入选标准者;7）依从性差，不能按试验方案完成试验者;8）出现严重不良反应或化验值明显异常，不宜继续用药者;9）用药72h后病情无改善或有加重者。试验组与对照组的一般资料，包括年龄、体重、性别、病情程度、疗程及伴随疾病等差异均无统计学意义（P>0.05），表明本项临床试验的试验条件与病例分配符合试验方案要求和统计分析要求。两组性别、平均年龄、基础疾患及病原菌分布情况相仿，参数经比较，差异均无统计学意义，显示受试者一般临床资料具有可比性。（见表l）

3.方法

采用完全随机的设计将患者分为两组：试验组：持续静脉泵入抗生素，对照组：分次静脉输注抗生素。比较两组治疗前后各观察指标的变化情况、治疗后临床疗效、细菌学疗效及不良反应评价。

给药方法：试验组：特治星4.5g：首剂给予4.5克负荷量后用生理盐水200ml溶解9克稀释后持续静脉泵入，10毫升/小时，24小时总剂量13.5克。

对照组：特治星4.5g用生理盐水100ml溶解稀释静脉点滴，每8小时一次，24小时总剂量13.5克。

4.观察指标

观察给药前后患者症状、体征及与药物相关的不良反应;给药前，及治疗后第3，7天各查一次PaO2（Kp）、CRP（mg/L）、T（℃）血常规、肝肾功能、痰培养+药敏试验。同时进行临床疗效判断、病原学评定及不良反应评价。

5.疗效评定标准

（1）临床疗效判断标准：根据1993年卫生部颁布的《抗菌药物临床研究指导标准》[13]按痊愈、显效、进步、无效四级评定，痊愈与显效合计为有效，计算有效率。

（2）病原学评定标准：按清除、未清除、替换、三级评定，计算细菌清除率。

（3）不良反应评价：观察皮疹、肝肾功能损害、粒细胞减少、胃肠道不适及中枢神经系统的不良反应，分析与试验药物之间的关系，按有关、很可能

有关、可能有关、可能无关、无关五级评定，前三者为不良反应。

6.研究用药

哌拉西林/他唑巴坦（特治星），静脉粉针剂，每瓶4.5g：是哌拉西林和他唑巴坦组成的复合制剂，血浆半衰期0.7～1.2小时，且不随给药浓度和时间有所变化。其中他唑巴坦是最新一代β-内酰胺酶抑制剂，可与β-内酰胺酶自杀性结合，能有效抑制超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的活性;另外，其与哌拉西林的药代动力学特征相似，可避免哌拉西林遭受酶的破坏，从而增强了哌拉西林的抗菌活性[14]。哌拉西林/他唑巴坦（特治星）配置成溶液后性质较为稳定，在室温条件下可保持效能24小时，便于长时间静脉泵入。符合本研究用药条件。

7.统计学方法

统计学处理：应用Excel软件建立数据库，采用SPSS17.0软件包进行数据处理。试验数据以均数±标准差或频数表示，受试对象在年龄、体重、病程、疗程及平均住院天数的数据采用t检验;在性别、伴随疾病、用药前发热例数、白细胞升高例数及细菌培养阳性例数、细菌清除率的数据采用x2检验;受试对象在WBC、GR和PaO2等指标在治疗前后不同时间内的重复测量数据采用方差分析F检验，先用Mauchly’s test来判断球对称性，如对称采用Sphericity Assumed法，如不对称采用Greenhouse- Geisser法;受试对象治疗后临床疗效（痊愈、显效、进步及无效）资料采用Wilcoxon秩和检验，检验水准=0.05。

8.结 果

1.实验室指标及体温的比较

表2 2组患者治疗前后的实验室指标及体温

观察指标WBC（×109）：试验组与对照组间比较：F=58.314，P=0.000，两组间指标差异有统计学意义，试验组与对照组在治疗前，治疗后3天、治疗后7天组内比较：F=1430.19，P=0.000，不同治疗时间的指标差异有统计学意义。

观察指标GR（%）：试验组与对照组间比较：F=40.781，P=0.000，两组间指标差异有统计学意义，试验组与对照组在治疗前，治疗后3天、治疗后7天组内比较：F=251.258，P=0.000，不同治疗时间的指标差异有统计学意义

观察指标PaO2（Kp）：试验组与对照组间比较：F=78.236，P=0.000，两组间指标差异有统计学意义，试验组与对照组在治疗前，治疗后3天、治疗后7天组内比较：F=733.009，P=0.000，不同治疗时间的指标差异有统计学意义。

观察指标CRP（mg/L）：试验组与对照组间比较：F=34.672，P=0.000，两组间指标差异有统计学意义，试验组与对照组在治疗前，治疗后3天、治疗后7天组内比较：F=1540.89，P=0.000，不同治疗时间的指标差异有统计学意义。

观察指标T（℃）：试验组与对照组间比较：F=0.179，P=0.681，两组间指标差异无统计学意义，试验组与对照组在治疗前，治疗后3天、治疗后7天组内比较：F=213.891，P=0.000，不同治疗时间的指标差异有统计学意义。

2.临床疗效评价

表3 2组患者治疗后3天临床疗效比较

Z=-3.656 P=0.000

采用Wilcoxon秩和检验，Z=-3.656 P=0.000，由表3结果我们可以看到：治疗3天后和对照组和试验组比较，临床疗效（痊愈、显效、进步、无效）差异有统计学意义，试验组总有效率85%，而对照组为60%。

表4 2组患者治疗后7天临床疗效比较

Z=-3.329 P=0.001

采用Wilcoxon秩和检验，Z=-3.329 P=0.001，由表4结果我们可以看到：治疗7天后和对照组和试验组比较，临床疗效（痊愈、显效、进步、无效）差异有统计学意义，试验组总有效率95%，而对照组为86%。

3.细菌学疗效评价

本次临床试验共分离出致病菌98株，试验组51株，对照组49株，细菌培养阳性率分别85.0%（51/60）和81.6%（49/60）。试验组有2株未清除，对照组有10株未清除，故细菌清除率分别为96.0%（49/51）和79.4%（39/49），采用chi square Test，χ2 =6.656 P<0.05， 对照组和试验组比较，差异有统计学意义。结果见表5、表6。

表5 治疗7天后2组患者细菌学清除率[例（%）]

χ2 =6.656 P<0.05

表6 治疗7天后2组患者细菌培养及清除结果

4.疗程及住院天数对比

表7 2组患者疗程及住院天数比较（X+S）

采用Independent-samples T Test，由表7结果我们可以看到：和对照组比较，试验组治疗时间明显缩短，患者留住ICU天数减少，（P值均<0.05），差异有统计学意义，社会效益理想。

5.安全性分析

表8 两组患者用药后不良反应对比

由表8结果我们可以看到：两组不良反应均主要为胃肠道不适，患者均可耐受，无需特殊处理即可。两组患者在试验期间和试验结束后的随访期内均未主诉不良事件。试验组和对照组各有一例轻度肾功能异常，血清肌酐短暂轻微偏高，未经特殊处理停药后恢复正常，列为可能有关，试验组一例用药后24小时肝功能轻度异常，48小时后未经特殊处理即恢复正常，列为可能有关，对照组两例治疗7天后痰液培养为白色念珠菌，菌群失调，列为有关。

9.讨 论

抗菌药物的选择和安排合理的给药方案致关重要，是影响严重感染患者预后的关键性因素[4]。感染程度越重，选择合适的抗菌药物和给药方案越显重要，对预后影响亦特别明显。Valles的前瞻性研究显示若早期抗菌药物使用不恰当，严重感染的病死率高达63%。而使用恰当的抗菌药物治疗则病死率可显著降低到31%。恰当的抗菌药物使用，对严重感染预后的影响如此明显，以至于超过了糖皮质激素、早期目标性复苏治疗和活化蛋白C等治疗措施对严重感染预后的影响。探索规范和有效的抗感染治疗手段，探讨不同抗生素给药方法，为目前的当务之急。根据药敏试验选择敏感抗菌药物，仅仅是正确应用抗菌药物的第一步。结合本次研究提示：持续泵入时间依赖性抗生素，在患者临床症状及实验室指标的改善上优于传统的静脉分次给药，且疗程较短，患者在ICU的留驻天数也有较为明显的缩短，大大减轻了患者的经济负担，增加了社会经济效益，且两组的不良反应发生均较少，主要为胃肠道不适，无需特殊治疗。由此可知正确的抗菌药物剂量和应用方法有赖于抗菌药物的药代动力学和药效学，应了解抗菌药物的药效动力学和药代动力学，以保证感染部位有足够的抗菌药物组织浓度，同时减少耐药的发生 。

10.小 结

研究表明，作为时间依赖性抗生素，其杀菌效应主要取决于血药浓度高于细菌最低抑菌浓度（MIC）的时问。给药方法不当，可导致治疗失败，或影响药物杀菌作用的充分发挥，或导致耐药变异菌生长。合理的给药方案是尽可能延长血药浓度高于MIC的时间。最佳给药方法是小剂量均匀分次给药、甚至持续给药。本次研究结果表明，无论在临床疗效、细菌学疗效及各项实验室指标的变化，试验组与对照组差异有统计学意义，持续静脉泵入的方法延长了给药时间，充分发挥了时间依赖性抗生素的杀菌效应，并可减少抗生素的用量， 接受持续静脉泵入治疗的患者在疗程及平均ICU留住天数也小于对照组，大大减轻患者经济负担，可取得良好的社会及经济效益。由此我们认为可以改进传统的时间依赖性抗生素临床用药方法，使用微泵持续静脉泵入时间依赖性抗生素，可获得较好的生物学效应、临床疗效及社会经济效益效应。

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