病证结合多目标优化提高防治冠心病新药研究水平

[摘要]由于中医药在理论基础、应用方式和疗效评价标准上与现代医药学的差异，中药的安全性、有效性在某种程度上受到质疑，阻碍了中医药的发展和国际化进程。作者针对近年中药新药研究中常见的适应证定位不明确、工艺选择不合理、临床前药效学研究结果对拟定适应症的有效性支持力度不足、临床疗效中医特色和优势不突出等问题，结合防治冠心病中药新药研发体会，指出现代病证结合理论渗透在中药新药研发的各个阶段，为中药新药研发提供全方位指导。从现代病证结合理论促进防治冠心病中药新药适应症精确定位，为制剂工艺优化和质量控制提供目标导向，赋予临床前药效评价中医药特色，通过多目标优化提高临床疗效等几个方面阐释现代病证结合理论在研发现代中药新药过程中的应用价值，并结合相关学科的发展对今后中药新药研发方向进行了客观分析。

[关键词]中药;新药;病证结合

Promoting development of new traditional Chinese medicine by combination

disease-syndrome and multi-objective optimization research in

prevention and treatment of cardiovascular disease

WANG Jie， GUO Li-li*

（Cardiovascular Disease-Syndrome Pattern Research Laboratory， Guang′anmen Hospital， China

Academy of Chinese Medicine Sciences， Beijing 100053， China）

[Abstract]Differences in theories， application forms and evaluation standards about curative effect between traditional Chinese medicine and modern medicine lead to not only question safty and effectiveness but also hinder development and internationalization of traditional Chinese medicine. Combination of common problems in traditional Chinese new drug registration with experiences in research on traditional Chinese new drugs of prevention and treatment of coronary heart disease elucidate application value about theory of disease-syndrome combination and multi-objective optimization in several ways such as the indications positioning， preparation process optimization， preclinical efficacy evaluating and clinical assessmenting of efficacy and analysis development prospect.

[Key words]traditional Chinese medicine; new drug; combination of disease-syndrome

doi：10.4268/cjcmm20151714

安全、有效、质量稳定可控是药物的基本要求。由于中医药在理论基础、应用方式和疗效评价标准上与现代医药学的差异，中药的安全性、有效性在某种程度上受到质疑，阻碍了中医药的发展和国际化进程。如何科学真实评价中药的作用，使中药制剂不仅可以用中医药理论阐述清楚，也能用现代医药学术语解释明白，满足药物基本要求，获得国际认可是当前中药新药研究亟待解决的问题，现代病证结合模式为问题的解决提供了理论和方法学指导。

现代病证结合是现代医学的“病”和传统中医的“证”相结合^[1-2]。现代医学的“病”是借助于多种现代技术和手段从组织结构、功能形态、症状特征对疾病发生、发展、传变、转归等整个过程内在变化规律的认识和概括;传统中医的“证”是通过望、闻、问、切四诊获取的信息，对疾病某一阶段病因、病位、病性、病势等方面的辨析和综合。现代病证结合为在科学层面开展中医药学的研究提供了可能。现代病证结合理论渗透在中药新药研发的各个阶段，为中药新药研发提供全方位指导。

1病证结合有助于中药新药适应症精确定位

中药新药的临床定位是中药新药研发的前提，明确具体的适应病症是新药研发的重要一步，为中药新药工艺筛选、药效评价指明方向。以临床为基础的中药新药的适应症定位要具有中医特色，证候疗效是反映辨证论治整体调节中医药优势和特色必不可少的内容^[3]。但中医所辨之“证”往往是从多种疾病相同证的证候表现中抽提出的共性，这种证的同一性容易掩盖疾病的差异性，缺乏对疾病基本矛盾或本质的了解，一般对证之方常常针对多种疾病的共性，虽能够较准确地把握寒热虚实的基本性质，但无法兼顾病的特异性，对病的针对性较弱，造成药物临床应用定位不明确。适应症过于宽泛、研究缺乏针对性是近年中药新药注册申请不予批准的主要原因^[4-5]。

现代病证结合有助于中药新药适应症准确定位。现代病证结合就是在西医辨病认识疾病特殊性的基础上，运用中医辨证思维进行辨证，获得对疾病的整体性把握;病证结合对疾病的确证实现了纵向与横向、宏观和微观、局部和整体的有机结合，使疾病诊断更精确，治疗靶向更明确，整体调节更有方向性。着眼于贯穿疾病基本病理改变的辨病论治和整体观念指导下辨证论治的结合，对疾病病理生理变化有更清晰的认识，有助于适应症的精准定位。

冠心病防治领域采用病证结合方式将中医病因病机与西医病理变化相结合，宏观表征与微观病理改变有机结合，认为冠心病心绞痛主要中医病机为血脉瘀滞，活血化瘀为治疗冠心病心绞痛的基本大法，活血化瘀方药适应症为血脉瘀滞型冠心病心绞痛。根据冠心病心绞痛血瘀兼证虚实的不同，相继研制了用于痰瘀互结型冠心病心绞痛的丹蒌片，用于心气虚乏、血瘀络阻的通心络胶囊;用于气滞血瘀型冠心病心绞痛的速效救心丸以及冠心Ⅱ号方、抗心梗合剂、愈梗通瘀汤、愈心痛方、川芎嗪、元胡索素、赤芍801、芎芍胶囊等10余种方药^[6]。根据病情缓急将冠心病治疗药物分为冠心病心绞痛发作期和缓解期，分别研制成速效救心丸和丹蒌片，这些中成药定位准确，疗效卓著，皆成为国家的行业标准，得到国内外的普遍认可。

2病证结合促进中药制剂工艺优化和质量控制

质量稳定可控是药物的基本要求。传统饮片层次用药方式已不能满足现代药物的要求。中药现代提取工艺的应用成为必然。但中药具有多成分多效能特点，方剂的药味功效和成分间关系高度复杂，单凭中医症候疗效难以判断有效成分和干扰物质，给中药新药工艺研究、制剂的质量控制带来困扰。

复方提取工艺研究不充分、制剂工艺不合理、质量标准研究存在明显缺陷、无法对品种质量进行合理控制成为近年中药新药注册不予批准常见原因;使基于中医临床的创新药物研究举步维艰。如何既保持方剂的中医药特色，确保其临床治疗的有效性，又符合现代药物质量控制的基本要求？去伪存真、去粗存精，合理的有效物质富集和有毒、无效物质的去除是不可或缺的手段。病证结合使病机结合病理、药性结合药理的活性物质获取研究模式受到关注，有助于针对病理环节的有效成分（组分）分离提取和毒性物质的去除或限量控制，使提取工艺与药理分析相结合的药效物质筛选优化方式获得广泛应用，为提取工艺的合理性提供实验依据。课题组在研究安神药在冠心病治疗中的作用时，将中医病机与西医病理相结合，中药药性与西药药理相结合，提取工艺与活性研究相结合时发现不同提取工艺获得的物质活性不同，有增加心率者、减慢心率者、对心率双向调节者，结合安神药在胸痹心悸治疗中的配伍应用整体调节效果和现代研究对心率在冠心病发生发展过程中的作用，最终确定双向调节部分的提取工艺符合临床治疗需要，为提取工艺的合理性提供了可靠的实验依据也为质量控制找到了与疾病治疗相关的药效物质，避免了以指标成分作为质量控制物质的弊端^[7]。

3多目标优化赋予临床前药效评价中医药特色

临床前药效评价是中药新药研发的关键环节。通过模型试验来探索受试物有效性，阐明受试药物的作用特点，揭示可能的作用机制，为后期临床试验提供指导性数据，减少后期研发的风险是临床前药效研究的主要任务。近年，药效学试验设计或方法学不合理，无法提供非临床有效性依据;已有的药效学研究结果对拟定适应症的有效性支持力度不足等临床前药效评价方面的问题常见发生，这与脱离中医药特色，简单套用西药评价方法有关。

辨证论治和整体调节是中医药特色和优势。中医“证”与多种理化指标的改变有着复杂的因果关系，很难在特定的理化指标与特定的“证”之间找到特异性对应关系，也就难于把方药对“证”的调理效应归结为对某项理化指标的特异性作用，因此用几个评价现代疾病的指标评判中药作用常常以偏概全，结果令人失望。

中药来源于临床，确切的临床疗效是中医药得以千年不衰的根本原因。由于中医药理论及应用和现代医学的差异，有临床疗效的中药不一定有现代医学要求的药效^[8]。如何使临床疗效和药效协调统一，满足中药新药注册申报要求是中药新药研究的关键技术之一。病证结合理论指导下多目标药效研究使二者的统一成为可能。

与西药对抗补充作用方式不同，中药治病不是以消除原始致病因素及逆转病理变化为特长，而是从整体上着眼于各种因素引起的机体反应状态，改善多个系统的功能失调，消除病理产物的复合刺激，纠正病理偏颇，因势利导调动机体抗病能力和调节适应能力，恢复内稳态，因此单靠1个或几个指标衡量中药复方的作用有失偏颇。多目标优化更能合理客观评价药物的综合作用，明辨作用环节和机制。而目标的选择与病证密切相关，既要有对证（针对病机）目标也要有对病（病理环节）目标。对证目标涉及整体生活质量和宏观指标如存活时间、器官功能状态，对病目标涉及独立病理环节和微观指标如纤维化程度等。因此中药新药药效研究时即要紧跟学科的最新进展，积极探索建立病证结合模型和评价体系，根据具体药味的功能主治从多个角度设计多种药效学评价或指标，既要有疾病靶向最有效的关键靶点，也要兼顾中药多靶点、多途径、多环节、整体调节的作用特点，多目标优化，获得较多的药效学信息，科学真实评价中药药效、发现作用特点，满足中药审评要求，为后续临床疗效评价提供数据支撑。

动物模型是临床前药理药效研究的工具。由于中医证的概念过于宽泛，目前证实质研究进展有限，公认的证的动物模型大多未获确认，因此需要具体的病种作为载体，建立病证结合动物模型是中药药效评价的有效方法。试验时先从中医病因角度制备具有中医证候特征的动物模型，并在此基础上叠加现代疾病，制备出整体变化与病理环节相结合、多项生物学参数与特异性指标相融合的病证结合动物模型，使客观真实评价中医药整体调节和靶向作用相结合的作用成为可能。课题组在研发防治痰瘀互结型冠心病新药时，首先考虑痰瘀的致病因素，建立高血脂症大鼠或小型猪模型，在此基础上叠加心肌梗死或再灌注损伤，制备复合因素诱发的病证结合模型，以其作为受试药的作用对象，观察活血化痰方剂对其的作用效果，从冠心病痰瘀互结证的病理病机药理药效指标评价中药的作用效果，分析其作用特点，发现其调节血脂（降低血清胆固醇水平、增加高密度脂蛋白含量）作用效果优于洛伐他汀，动物停药1个月后血脂仍处于较低水平。显示了中药良好的整体调节机体脂质代谢作用特色。结合病理、机能分析等多项研究发现，该受试物显著减轻了高血脂动物心肌梗死/再灌注损伤程度，阻止了缺血心脏恶性重构，改善了心功能，延缓了心梗后心功能下降时间，降低了心衰发生率和死亡率，远期综合效果明显优于西药阳性对照药。

4提高中药临床疗效需要病证结合多目标优化

临床试验以发现和验证药物的作用特点和优势为目的。中药以整体调节、辨证论治为特色和优势，建立符合中医特点的临床疗效评价方法和评价体系已成为中药临床疗效评价亟待解决的问题。科学合理的疗效评价体系的建立是客观真实反映药物疗效的关键所在。适应症精准是决定临床疗效的因素之一。

临床适应症选择是提高中医临床疗效的基础。有学者提出了“多次反复临床试验找到精确适应症是提高中医药疗效的重要途径”，认为一种中医药治疗药物或方法的适应症是在不断反复的临床试验过程中得到细化和定位^[9-10]。这种适应症精确的方法值得考究。反复的临床试验耗时费力，影响受试者对中医药疗效的正确认识。现代病证结合模式有助于找到精确适应症。

现代疾病诊断技术发展日新月异，借助于基因分析对病人进行精确分型，疾病易感基因、耐药基因等筛选技术已用于多种疾病的诊断治疗。现代医学异质性存在（基因水平的差异），与中医的辨证论治不谋而合。同一种病如冠心病心绞痛属于“胸痹”、“心痛”、“真心痛”范畴，其发病总由心脉痹阻所致，但有些人表现的症状是痰瘀互结证，有些人表现的症状是气滞血瘀证，其他一些患者表现为脏器虚损，但不同患者虚损脏腑不同，有些人为心虚，有些是肾虚，又有些是肝虚，或2个以上脏腑虚损组合^[9，11]。这些不同有其产生的物质基础，但基于目前检测水平的限制（基因分析不能用于所有疾病的分型诊断），不能精确区分其差异产生的全部客观指标。同是被冠脉造影诊断为冠心病的心绞痛病人由于体质的差异表现为典型的同病异证，针对这些患者应用同一种药物，疗效肯定大相径庭。因此从病理环节兼有症状等细微处着手，辨病基础上结合现代辨证可在一定程度增加适应证选择的准确性。

随着医学模式向生物-心理-社会医学模式的转变，人们逐渐认识到，过去单纯用发病率、致残率、生存率和死亡率等评价指标，不能全面地评价疾病的疗效^[12]，症状的改善也是不可或缺衡量标准。病证结合模式下，探索多维度的中药临床疗效评价体系成为对中医药临床疗效客观地进行评价的有效途径。现代病证结合的诊疗模式是基于以病统证之理念，故疾病疗效评价在整体疗效评价中占有核心地位。中医证候的疗效评价是疗效评价体系的又一项重要内容，辨证论治的诊疗体系着重于对人体的整体调节，更加注重患者自身的主观感受和生活质量的改善与提高。随着西医对生存质量的重视，生存质量（病患自我感觉和评价）成为中西医统一的对临床疗效评价指标。生存质量的测评多由量表完成，简便易行，其评价思路和方法易于被中医临床疗效评价所借用，成为中药临床疗效评价的主要指标之一。

以病证结合为主要思路的中医药治疗冠心病心绞痛的疗效评价体系，在整体水平上构建了多维疗效综合评价项目。从疾病疗效（心绞痛、心电图等）、证候疗效、理化指标（如血脂、血糖、炎症因子、血管调节肽、凝血/纤溶指标、血液流变学、氧化损伤水平）、重要临件（主要终点事件如心血管死亡、非致命性心肌梗死、再次血管重建、非致死性脑卒中，和次要终点事件如因冠脉综合征再住院、脑卒中、心力衰竭、恶性心律失常、心源性休克、肺栓塞及深静脉血栓发生率等）、生存质量、安全性等多维度进行综合评价^[13]，这种评价模式使中药的辨证和疗效评价建立在客观和定量的基础上，进一步实现中医临床评价的规范化。在病证结合理论指导下的适应症定位和疗效评价指标皆得以科学规范，大大提高了临床疗效。

5展望

中药新药研发过程可以概括为：①由个案的前后对照式总结获得的临床有效方剂，通过对多个个案的分析比较确定能适用于同类病证的适应症和基础方;②借助于现代分离提取技术将饮片层次的方剂转化为质量稳定可控的中药制剂;③对制剂进行毒性研究确定安全性;④运用相关的疾病模型明确受试物的药效和药理作用机制，为进一步临床试验提供安全性和有效性信息，并根据药效作用特点和药理作用机制分析为临床适应症的精准选择提供参考;⑤再次应用于临床，进行有利于临床推广的循证评价。每一阶段的研究皆离不开病证结合的指导。

辨证论治是中医的优势和特色，中药的临床应用建立在辨证的基础上，因此中药药效研究、疗效评价不能脱离中医证候基础。虽然当前现代病证结合实现了纵向发展的病和横向表现的证的有机结合，准确定位了病变发展的性质和特征^[14]，为靶向治疗和整体调节中药新药的研发指明了方向，提高了临床疗效。但病证结合研究有待深入，尤其是如何利用成熟疾病动物模型，并明确其证候特征，是中药药效评价载体研究的关键问题。

随着生物医学的发展尤其是基因诊断技术的发展，通过研究疾病动物模型的生物学指标有可能分析得出该疾病动物模型的证候特性，建立现代分子证候模型。利用以方测证方法，建立针对该疾病常见证候类型且临床验证有效的中药干预疾病动物模型，并将治疗有效的动物作为体现相应证候特征的动物模型，通过探寻其现代生物学基础，确立相应的中医证候特征相关生物学指标，从而明确疾病动物模型的分子证候特征，是建立适合辨证论治中药药效评价动物模型的重要途径，是病证结合的升华，为现代病证结合赋予新的分子生物学内容，有助于新的病证结合理论形成。

在现代病证结合基础上建立现代中医证候分类的中药药效评价研究方法，将有助于提高我国中药研发水平。随着中药化学、中药药理、分析化学、数理统计以及分子生物学技术、基因分析等学科的发展，在新的病证结合理论指导下的中药新药研究将实现质的飞跃，中药国际化为时不远。

[参考文献]

[1]王阶，熊兴江， 张兰凤. 病证结合模式及临床运用探索[J]. 中国中西医结合杂志，2012，32（3）：297.

[2]陈可冀，宋军.病证结合的临床研究是中西医结合研究的重要模式[J]. 世界科学技术――中医药现代化，2006，8（2）：15.

[3]董国锋，图娅，武晓冬，等.再探中医药特色和优势[J]. 中国基础医学杂志，2010，16（6）：441.

[4]张晓东，张磊，王海南.近年我国中药新药注册申请不批准原因分析[J]. 中国中药杂志，2012，37（15）：2333.

[5]刘炳林. 从临床角度看中药新药适应症的定位[J]. 中药新药与临床药理，2011， 22（2）：226.

[6]史大卓.陈可冀院士冠心病病证结合治疗方法学的创新和发展[J]. 中国中西医结合杂志，2011，31（8）：1017.

[7]郭丽丽，王阶.安神中药在心血管疾病治疗中的配伍应用及作用机制探讨[J]. 时珍国医国药，2014，25（6）：1440.

[8]郭丽丽，王阶.论中药复方药效研究[J]. 中国中药杂志，2008，33（7）：851.

[9]吕爱平.多次反复临床试验找到精确适应症是提高中医药疗效的重要途径[J]. 中国中西医结合杂志，2006， 26（7）：588.

[10]吕爱平， 王永炎. 基于多次临床试验的中医药疗效评价研究思路[J]. 中国中药杂志，2006，31（16）：1384.

[11]王晓才，林谦，农一兵，等.138例冠心病的脏腑虚证分布与组合特点分析[J]. 中国中医基础医学杂志，2007，13（11）：840.

[12]王永霞，朱明军，李明.冠心病心绞痛患者中医证型与生存质量的相关性[J]. 中医杂志，2011，52（10）：841.

[13]王阶，何庆勇，熊兴江. 冠心病心绞痛中医疗效综合评价体系的研究方法探讨[J]. 世界科学技术――中医药现代化，2009，11（1）：11.

[14]许颖智，张军平.病证结合在中医辨证论治中的地位[J]. 中华中医药学刊，2008，26（11）：2362.