异位妊娠术后持续性异位妊娠的综合防治

[摘要] 结合本院经验积累，通过对文献检索，从病因及高危因素、临床表现及术后β-HCG变化特点、诊断与鉴别诊断、持续性异位妊娠的综合预防、PEP的治疗五个方面进行分析，重点在持续性异位妊娠的综合预防上，介绍如何高质量完成手术的方法，并介绍如何联合应用术前处理、联合用药等方法，以减少持续性异位妊娠的发生。

[关键词] 持续性异位妊娠；手术；预防；治疗

[中图分类号] R714.22 [文献标识码] B [文章编号] 1673-7210（2011）11（c）-190-03

Comprehensive prevention and control for persistent ectopic pregnancy in postoperation of ectopic pregnancy

HUANG Xiaobin, LIU Xiaochun

Maternity and Child Care Center of Foshan City, Guangdong Province, Foshan 528000, China

[Abstract] Combine with the accumulation of experience, through the literature retrieval, five aspects about etiology and risk factors, clinical manifestation and postoperative beta HCG change characteristics, diagnosis and differential diagnosis, comprehensive prevention of persistent ectopic pregnancy, treatment of PEP are analysed, the key point is the comprehensive prevention of persistent ectopic pregnancy, this paper describes the method of how to perform the operations in high quality and introduce the methods of joint application preoperative processing and combination administration, in order to reduce the occurrence of persistent ectopic pregnancy.

[Key words] Persistent ectopic pregnancy; Operation; Prevention; Treatment

近年来，异位妊娠的发生率增加，甚至有流行趋势，但术后持续性异位妊娠（persistent ectopic pregnancy，PEP）的发生给患者造成额外的痛苦，加重医者心理负担，增加医疗纠纷。持续性异位妊娠的发生率报道不一，有文献报道[1]PEP发生率在开腹保守性手术为3%～5%，腹腔镜保守性手术为3%～20%，腹腔镜术后PEP发生率似乎偏高，通过提高手术质量等综合防治措施，其发生率应可逐渐下降。

1 病因及高危因素

1.1 病因

持续性异位妊娠发生的根本原因是滋养细胞残留并繁殖。有研究认为[2]，输卵管妊娠时，滋养叶细胞有40%左右穿入输卵管壁。输卵管保守性手术后，浸润至输卵管壁肌层、浆肌层的残留滋养细胞继续繁殖，分泌人体绒毛膜促性腺激素（HCG），可形成包块甚至导致内出血。这似乎是持续性异位妊娠发生率不可能降至0的理论依据。但从腹腔镜保守性手术后持续性异位妊娠发生率为3%～20%的数字来看，医源性因素是导致PEP发生的更重要、更直接的因素。由于腹腔镜的快速发展、推广，部分术者经验缺乏，对异位妊娠腹腔镜手术的理解不深，经验不够，造成妊娠物清除不彻底，更直接地提高了PEP的发生率。

1.2 高危因素

导致PEP发生的高危因素包括停经时间短，孕龄小，术前HCG和（或）孕酮水平过高，宫角妊娠或输卵管间质部妊娠，术后病理无绒毛，保守性手术方式。

1.2.1 停经时间 停经＜42 d的早期异位妊娠，其滋养细胞植入处界限不清，手术剥离不易，容易残留滋养细胞。停经时间＜40 d或＞60 d者持续性异位妊娠发生率明显升高[3]。

1.2.2 HCG与孕酮 术前血清HCG值与孕酮水平均与滋养细胞的活性有关，但血清HCG半衰期为37 h，而血清孕酮半衰期为10 min，故血清孕酮水平更准确地反映取血时妊娠黄体的功能状态，妊娠黄体功能旺盛时，输卵管妊娠滋养细胞容易侵蚀输卵管深肌层，残留滋养细胞容易存活并繁殖。杨海平[4]认为，术前血β-HCG≥3 000 mIU/ml者，术后发生PEP的机率明显高于＜3 000 mIU/ml的患者。

1.2.3 妊娠部位 输卵管间质部妊娠及宫角妊娠时，由于该部位血运丰富，滋养细胞普遍活性好，术前血清P、β-HCG水平普遍较高，术中易出血，造成视野模糊，术者急于缝合、止血，可造成妊娠物清除不彻底，残留滋养细胞容易存活并繁殖。

1.2.4 病理无绒毛 官静[5]研究认为，病理无绒毛者，发生PEP机会增加。绒毛可能残留于输卵管内或腹腔内其他部位，造成持续性异位妊娠或继发腹腔妊娠。

1.2.5 手术方式 吴云燕等[6]总结分析后认为，行输卵管胚胎吸除/挤出术，术中未清除妊娠黄体，术中未使用甲氨蝶呤（MTX）及≥1 cm的组织标本未使用标本袋取出者发生PEP的比例高。妊娠黄体是产生雌孕激素的主要器官，对维持早孕起主要作用，王建芬等[7]对32例异位妊娠行手术治疗患者，术中同时行黄体剥除术，无持续性异位妊娠发生，术后月经周期及性状无明显改变。有的医生认为行输卵管切除术就可预防持续性异位妊娠，但输卵管切除术者术后出现继发腹腔妊娠的事实说明，提高手术质量才是降低术后并发症的有效方法。

盆腔包块大小是否为高危因素，目前有不同看法。官静[5]、史文忠等[8]研究表明，盆腔包块大小、盆腔粘连与PEP发生无相关性。李道成等[9]研究发现，B超所示病灶最大直径＜0.8 cm或＞4.0 cm者发生PEP的机率明显提高。

2 临床表现及术后β-HCG变化特点

持续性异位妊娠与异位妊娠临床表现类似，术后阴道流血时间较长，部分可腹痛，甚至出现急腹症表现，需急诊手术治疗。

异位妊娠术后血β-HCG下降至正常所需时间平均为9～12 d，最长达30 d。术后血β-HCG下降缓慢、不下降或可快速下降后再上升，多于术后1～4周发现并诊断PEP，动态监测血β-HCG至正常值是必不可少的。

当异位妊娠组织被完全清除后，早期血β-HCG值将会下降到术前20%以下，甚至更低，而此时散落、残留的滋养细胞未快速繁殖，其分泌的HCG对血清β-HCG值影响小，故术后2 d，虽血清β-HCG值快速下降，但并不能以此排除持续性异位妊娠的可能。随着残留滋养细胞的繁殖，血清β-HCG值开始上升，倍增时间长短不等，多数研究认为，术后第7天以后的血清β-HCG值更有意义，此时血清β-HCG值主要反映持续性异位妊娠滋养细胞的活性，同时测定血清孕酮值有助于更直接反映当时滋养细胞的活性。有学者提出，术后第12天，血清β-HCG值仍未下降到术前水平的10%以下时，则可能发生持续性异位妊娠。另外，有学者指出，术后48 h Β-HCG水平下降不足65%的患者发生PEP的可能性较大。

3 诊断与鉴别诊断

多数持续性异位妊娠的发现是通过血清β-HCG值的动态监测首先发现的，再行超声检查了解有无盆腹腔包块或内出血，有少部分患者由于持续阴道流血或腹痛再次就诊发现。

3.1 诊断

目前比较受认同的持续性异位妊娠诊断标准是：①保守性手术后血清β-HCG值升高或在同侧输卵管查到持续生长的滋养细胞导致再次手术或药物治疗；②相隔3 d，2次测定术后血清β-HCG值，其下降＜20%；③异位妊娠的症状及体征存在，有严重的内出血表现。其他观点有：输卵管妊娠保守性手术12 d以后，血清β-HCG值未下降至原来血清β-HCG值10%以内的，可诊断持续性异位妊娠；术后每72小时下降＜20%的，可诊断持续性异位妊娠。

3.2 鉴别诊断

鉴别诊断：主要与再次妊娠鉴别，其中包括再次异位妊娠或宫内妊娠。而试管婴儿术后的，要注意多胎异位妊娠可能，由于移植胚胎常为2个以上，术中需注意有无遗漏的多胎异位妊娠，需仔细检查对侧输卵管，并常规探查盆腔、腹腔，有无其他病灶。术者曾见过一例试管婴儿术后异位妊娠的病例，输卵管病灶内见两个明显独立孕囊的，分别送病理检查，证实多胎妊娠，虽行输卵管切除术，由于其极高的滋养细胞活性，术后出现继发腹腔妊娠。

4 持续性异位妊娠的综合预防

所谓预防，即为治未病。不能因医者的疏忽给患者造成痛苦，徒添苦恼。持续性异位妊娠发生的根本原因是妊娠物残留，而避免、减少妊娠物残留的主要途径是提高手术质量，无论腹腔镜手术或开腹手术，严谨、规范的操作，高质量完成手术，可减少绝大部分PEP的发生。术前评估、术前处理、联合用药等可有助于减少持续性异位妊娠的发生。

4.1 术前评估

术前对患者充分熟悉，对停经时间、术前滋养细胞活性、妊娠部位等有充分了解，明确有无高危因素，对辅助生殖技术后的异位妊娠要特别提高警惕，不只是滋养细胞活性高，复合妊娠机会也高，绝不只是1∶30 000，需考虑宫内妊娠胚胎的安危，需考虑存在其他部位异位妊娠的可能。

4.2 术前处理

左越[10]研究认为，输卵管妊娠保守术前48 h联合应用MTX、米非司酮后，术中绒毛剥离面不出血或出血少，电凝易于止血，术中电凝止血时间及创面出血量均少于术前未用药组，差异有高度统计学意义（P＜0.001）。对术前滋养细胞活性高，而无急诊手术指征的，术前可使用甲氨蝶呤、米非司酮等进行预处理，以期降低滋养细胞活性，减少盆腔充血，利于手术。但注意与患者沟通。

4.3 手术策略

不仅是手术动作的轻巧、细致，更是手术思想的闪烁。持续性异位妊娠的预防很重要的在于提高手术质量，手术中需要注意以下几点：

4.3.1 手术方式的选择 有学者认为，异位妊娠后的生育能力主要取决于对侧输卵管状态，如对侧输卵管正常，不应一味强求保留患侧输卵管，尤其是术前血β-HCG值（＞5 000 U/L）的应切除输卵管。

异位妊娠术后患者的生育能力主要与年龄、不孕史和输卵管疾病史有关，若对侧输卵管异常，保留患侧输卵管者，再次异位妊娠的发生率稍增加，但其宫内妊娠的机会也会增加。

与根治性手术比较，保守性手术后PEP发生率偏高，但部分行输卵管切除术者术后继发腹腔妊娠的事实说明，提高手术质量才是降低术后并发症的有效方法，且异位妊娠多为年轻有生育要求患者，不能强求患者行输卵管切除术，且从更好地保护卵巢功能和辅助生殖技术角度出发，可选择病灶处输卵管部分切除术。

保守性手术时，输卵管线型切口应足够长，并注意冲洗和探查病变部位近子宫侧，手术时注意不要钳夹挤压妊娠物近子宫侧0.5 cm内的部位，以免将妊娠物挤向近子宫侧输卵管腔。挤压法取出妊娠物，易造成滋养细胞残留，且无法暴露出血部位，已基本被摒弃。

异位妊娠病灶切除术：对于年轻有生育要求或准备行辅助生殖术的患者，病灶切除术可保留部分输卵管，有利于保护卵巢血供及功能，远期甚至可考虑行输卵管吻合术。行病灶切除术时，由近子宫侧开始电凝阻断，最好距离包块1 cm以上，减少妊娠物残留机会。

间质部或宫角妊娠：此类患者滋养细胞活性高，妊娠部位血运丰富，可造成出血多、术者匆忙缝合止血的情况，妊娠物残留并继续繁殖可能性增大。注射垂体后叶素于妊娠部位附近以收缩血管，双极电凝妊娠部位周围血管后，选择膨起明显部位沿输卵管轴切开，切口不求过大，直视下取出绒毛，并用吸管抽吸妊娠床，必要时可双极电凝止血，缝合创面，注射MTX（1 mg/kg）于病灶周围或留置盆腔，预防持续性异位妊娠。

4.3.2 输卵管妊娠物取出方式 祝文峰[11]研究认为，输卵管妊娠物取出方式对PEP的形成存在一定关系。不管标本大小，均应使用标本袋取出标本，并台上检查有无绒毛。使用标本袋的注意事项：大小适宜，过大者增加手术操作，过小者容易标本溢出；放置标本时，将Troca向盆腔方向推进，尽量在盆腔内进行操作，将袋口充分打开，便于将标本放置于袋子底部，减少取出标本袋时妊娠物溢出，避免妊娠物黏附于腹壁；避免冲洗液积聚于标本袋内，减少标本袋内积液，避免溢漏。所有接触过妊娠物的器械，尽量避免控制活动空间于盆腔，减少进出Troca的次数，动作轻巧、细致，避免挤压使妊娠物破碎、飞溅、散落，取出标本后或需接触输卵管外的其他组织时，应尽量冲洗干净。

4.3.3 术中行黄体剥除术 术中剥除黄体，消除了产生孕酮的主要来源，术后孕酮迅速降低，残留的滋养细胞失去营养支持或受免疫排斥而自然坏死，可有效预防持续性异位妊娠的发生。但若黄体不明显者，不必强求剥除。

4.3.4 术中、术后联合用药 术中联合用药多与药物保守治疗类似，以MTX为主。MTX是抗代谢类抗肿瘤药物，与二氢叶酸还原酶的催化部分有很高的亲和力，结合后阻止该酶将二氢叶酸还原为四氢叶酸，从而干扰DNA的合成；MTX还干扰丝氨酸及蛋氨酸等氨基酸的生物合成过程，从而干扰蛋白质的合成。其治疗的安全性己通过大剂量治疗妊娠滋养细胞肿瘤而得到证实，它不诱发其他肿瘤，也不增加以后妊娠流产率和畸胎率，对婴儿智力和体格发育均无不良影响。妊娠时滋养细胞呈增殖状态对MTX的抑制作用敏感[12]，MTX主要通过抑制细胞型滋养细胞的增殖，进而影响中间型及合体型滋养细胞的形成，以致胚胎死亡[13]。术中MTX的使用方法多为输卵管局部注射，可选择病灶近子宫侧、病灶两端输卵管及系膜，用量20～50 mg，也可按1 mg/kg计算。

国内有学者[14]研究认为，高渗葡萄糖与MTX一样，也可预防保守性手术后持续性异位妊娠的发生，使用安全有效。其方法是：行保守手术后采用50%葡萄糖液5 ml于术中注入患侧输卵管残腔。也有学者做了一项研究[15]，治疗组给予前列腺素F2α注射液600 μg溶解于5%葡萄糖液5 ml中，术中注入患者输卵管残腔，对照组予氨甲蝶呤注射液20 mg，溶解于5%葡萄糖液5 ml中，术中注入患者输卵管残腔。结果发现，前列腺素预防腹腔镜保守性手术后持续异位妊娠的发生优于氨甲蝶呤，且安全无毒副作用。

术后联合用药方面，术后预防性肌注MTX 1 mg/kg和（或）术后口服米非司酮，有利于防止PEP的发生，本院在治疗PEP方面，除内出血需行手术治疗外，均坚持MTX与米非司酮联合用药方案，均获得成功。中药也有杀胚的作用，可用于异位妊娠的药物治疗。

5 PEP的治疗

5.1 期待治疗

用于无症状、血清β-HCG值水平低、血清β-HCG值下降缓慢的患者。少数无症状持续性异位妊娠者可自愈。

5.2 药物保守治疗

PEP的治疗仍以药物保守治疗为主，有多方面原因。第一，患者心理上一般不接受再次手术，在无明显腹痛等紧急情况下，其更愿意接受药物保守治疗。第二，未完全确定妊娠部位，若手术找不到病灶，去除不了妊娠物，更加重本就紧张的医患关系。第三，多数情况下，PEP滋养细胞活性不太高，有利于提高药物保守治疗成功率。第四，药物保守治疗经济费用低，一定程度上可减少医疗纠纷，减轻医院负担。主要采用甲氨蝶呤肌内注射，其药理作用如前所述，也联合使用米非司酮、中药治疗。李环等[16]做了一项研究，在超声指引下经阴道使用微吸管吸出PEP包块内容物，再注入MTX 25 mg，其效果与MTX联合米非司酮组无明显差别，但产生的费用更低。

米非司酮为甾体类药物，与孕酮受体结合的能力是孕酮的5倍，可阻断孕酮与受体的结合而阻碍孕激素发挥活性作用，使蜕膜细胞变性坏死，绒毛继发受损，血清β-HCG值下降。但米非司酮与MTX合用是否发生协同作用，各研究意见不一，有待进一步探讨[17]。

中医学认为，异位妊娠属于“瘕”范畴，少腹瘀血证。以活血化瘀、消散结为治则。常用方剂有桃红四物汤、宫外孕Ⅱ号方加减。

5.3 手术治疗

如腹腔内出血量较多，有继续出血可能者，可行二次手术探查，但输卵管切除术的机会增加，有时候病灶可存在于盆腔周围粘连的网膜内，需切除部分粘连大网膜送病理检查，术中可联合用药。

如何有效地降低PEP的发生率，采取什么样的预防措施，是术前就必须明确的。如果一再认为腹腔镜手术后PEP发生率比开腹手术的高，那么术者凭什么去为患者选择他所谓“微创”的腹腔镜手术？

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（收稿日期：2011-07-08）