HGF及C-met与子宫内膜异位症

综述，冷维春

【关键词】HGF；C-met；子宫内膜异位症

【中图分类号】R711．21

【文献标识码】A

【文章编号】 1673-7555[2007]01-0053-03

子宫内膜异位症(Edometiosis，EMs)是指具有生长功能的子宫内膜组织出现在子宫腔被覆内膜及宫体肌层以外的其他部位。迄今为止，EM的发病机制仍未明了，目前关于异位子宫内膜的来源主要有3种学说：种植学说、体腔上皮化生学说，诱导学说[1]。有EM诸多的发病学说中，Sampson的经血逆流学说是主导理论。肝细胞生长因子(hepatocytegrowth fac－tor，HGF)又称扩散因子(scattorfactor，SF)，其特异性的高亲和性受体C―met是原癌基因C―met的产物，表达于多种皮及肿瘤细胞上。近年研究发现，HGF及其受体C―met与子宫内膜异位症的发生、发展有着密切的关系。

1 HGF及C―met的结构

人类HGF基因位于第7号染色体长臂(7821．1)，DNA长度为70Kb，由18个外显子和所间隔的17个内含子组成。天然的HGF以无活性的单链前体形式被分泌proHGF，是含有728个氨基酸的无活性单链糖蛋白，在一定条件下经胰蛋白酶样蛋白水解酶作用，裂解成分子量为69kD的α链(重链)和34kD的β链(轻链)，两个亚单位问通过二硫键连接形成有生物活性的成熟HGF。C―met基因定位于7821－q31，与HGF基因毗邻，长约120kb，其中包含21个外显子和20个内含子，是一种具有酪氨酸蛋白激酶活性的膜受体，属于酪氨酸激stc家族，由50kD的α和145kD的β链经二硫键结合而成的异二聚体。被HGF激活的C-met受体与细胞内的一些靶蛋白可以直接作用，导致包括ras／致分裂素激活蛋白激酶(mitogen－activatedprotein kinases，MAPK)和磷脂酞肌醇－3－激酶(phosphatidylinositol－3－kinase，P13－K)／蛋白激酶－B(protein kinase B，PK－B)等信号转导途径的级联激活，从而调节细胞的增殖、分化、形态发生和侵袭运动等。受体与配体特异性结合后，引起一系列信号转导蛋白的酶促反应，促发相应生物学效应的信号传递路径。C―met受体广泛表达于体内多种细胞和组织中，在上皮细胞中表达水平最高，其在肝、肾、肺、胃肠道、乳腺、子宫、胎盘等组织以及多种起源的肿瘤细胞中也有表达。C―met受体这种广泛分布特点决定HGF的生物学作用的广泛性。

2 HGF及C－met在子宫内膜中的表达

Sugawara等_7]研究表明子宫内膜异位症的在位内膜基质细胞分泌HGF增加。刘玉琼等旧0人研究HGF及C―met在子宫内膜异位症在位内膜的表达与月经周期有关，其表达在子宫内膜在位内膜上皮细胞及基质细胞的细胞膜与细胞浆，且分泌期高于增生期。Negami等b’研究表明HGF有促进子宫内膜的再生、修复及血管形成过程。体外实验也发现，HGF刺激子宫内膜上皮细胞的增殖、迁移以及腺体形成[10]。HGF的特异性抗体可以阻断其增殖效应，进一步证实了HGF对子宫内膜异位症的发生、发展有重要作用。Yoshida等[11]最新研究表明，HGF在子宫内膜细胞及子宫内膜间质细胞均有表达，以自分泌方式刺激内膜间质细胞增殖，却可以通过自分泌和旁分泌两种途径强烈增强间质细胞的能动性。Khan等[12]最新研究发现，I～Ⅱ期子宫内膜异位症患者与Ⅲ～Ⅳ期子宫内膜异位症患者腹腔液(PF)和血清中的HGF的水平无明显差异，然而子宫内膜异位症红色病变患者腹腔液和血清中的HGF明显高于其他颜色病变和卵巢巧克力囊肿。HGF在临床上可用于预测子宫内膜异位症的活动性。3 HGF及c―met与子宫内膜异位症的关系3．1 HGF及C―met促进EMs中细胞外基质的降解。加速细胞的侵袭、迁移逆流人腹腔的内膜组织与腹膜发生异位粘连后，必须降解基底膜和其他的成分才能植入腹膜。Yoshida等[13]发现EMS患者腹腔液中HGF的水平高于正常对照，他们证明了HGF可以增加间质细胞的侵袭性。研究证实，异位内膜中MMPs／TIMPs的异常表达是异位内膜侵袭性增强的关键因素，导致EMs的进一步发展、迁延且不断进展的主要原因。Park等[4]。j证实HGF对基质细胞中MMP一9mRNA表达具有很强的诱导性，同时MMPs酶谱分析表明HGF可提高MMP一2和MMP一9的活性，从而加速细胞的侵袭及迁移。

3．2 HGF及C―met调节EMs中新生血管的形成新生血管的形成是脱落的子宫内膜要在异位组织进一步生长所必须具备的条件。Inan等[15]发现子宫内膜异位症患者异位病灶的平均血管密度高于正常对照。EMs患者PF中有大量血管生成因子，为血管形成提供必要条件，促进异位灶快速生长。研究表明，HGF可通过MAPK和P13－K途径激活血管内皮细胞并引起血管内皮细胞的增殖和迁移，参与新生血管的生成。Sengupta等研究表明，MAPK和P13－K的抑制剂PD98059和LY294002在体内外均能消除HGF的血管生成作用，证实了HGF的促血管生成作用主要是通过MAPK和P13－K途径。Cacci等研究表明，HGF能通过诱导ST14A细胞的形态发生而增加其运动性。VanBelle等研究表明，HGF促进血管平滑肌细胞的生长，调控血管结构及数量，还可以上调VEGFmRNA的表达，而间接促进血管的形成。Wojta等发现，HGF不仅能显著提高VEGF表达水平，还能促进内皮细胞表达VEGF受体flk-1。此外，Xin等研究发现，不管是体内还是体外，HGF均能增强VEGF的促血管生成作用，认为两者间存在协同作用。Khan[21]等研究发现，在位内膜细胞分泌肝细胞生长因子明显增加，一方面可能对逆流经血中内膜细胞的转移增生形态发生起作用，另一方面，它也是一种血管生成因子通过促进局部血管形成而促发子宫内膜异位症的发生。

3．3 HFG及C－met在EMs中的抗凋亡作用大量研究表明，HGF通过激活PI－3K信号转导途径可以抑制Fas介导的细胞凋亡[22]。EMs患者血清和PF中可溶性Fas(sFas)增加，增多的sFas可同膜型Fas竞争结合FasL，从而下调Fas诱导的凋亡功能。同时HGF降低细胞对这些凋亡蛋白的敏感性，导致异位内膜细胞存活时间延长，凋亡细胞数目减少。Mclaren[24]等运用免疫组化方法研究EMS患者腹腔中巨噬细胞Bcl-2Bax定位表达时发现，异位内膜中含有大量的Bax(－)，Bcl－2(+)巨噬细胞，且EMs妇女腹腔液Bcl－2(+)巨噬细胞增多，Bax(+)巨噬细胞减少。Bcl－2／Bax比值升高，使得这些巨噬细胞对凋亡的易感性降低，从而抑制凋亡，导致巨噬细胞大量增加，分泌更多的细胞因子。

3．4 HGF及C－Met对EMs腹腔微环境的免疫调节 多年研究发现，子宫内膜异位种植和异常的免疫应答相关。进一步研究发现这些变化与PF中大量生成HGF密切相关。Lebovic等[25]研究发现，IL－1β能使异位内膜基质细胞Tob－1基因的表达增加，而在正常内膜基质细胞这种作用明显IL－6可能是通过血红素结合蛋白HP(hemopexin)和肝细胞生长因子(HGF)发挥作用。HP的增加可以促进一些抗体在局部的沉积，而HGF表达增加促进异位内膜和一些炎症细胞的生长。研究还发现，经IL－6和TNF－α。单独或联合处理过的基质细胞分泌的HGF明显高于未处理的基质细胞分泌的HGF，子宫内膜异位症患者在位内膜的基质细胞分泌的HGF明显高于非子宫内膜异位症患者。

总之，EMs中HGF及C-met通过与各种细胞分子相互作用、相互影响形成复杂的调节网络，HGF及C―met在EMs的发生发展中起着不容忽视的作用。对相关调节机制进行深入研究不仅有助又提高对EMs发病机制的认识，亦为诊断和治疗EMs提供新的思路和途径。

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