凝血功能障碍对儿童噬血细胞的影响

1骨髓检查

35例患儿均进行了骨髓穿刺检查，其中26例（74%）第1次骨髓穿刺检查结果以噬血细胞、吞噬红细胞和血小板为主；2例（6%）第2次复查时发现噬血细胞。7例（20%）为感染骨髓象。35例患儿中31例（89%）骨髓增生活跃，4例（11%）增生低下。

2病原菌分布

35例患儿中，EB病毒感染21例（60%），巨细胞病毒感染13例（37%），单纯疱疹病毒感染9例（26%），支原体感染5例（14%），衣原体和风疹病毒感染各4例（11%），柯萨奇病毒感染1例（3%）；有20例患儿同时存在两种或两种以上病毒感染。行细菌血培养31例，2例为阳性结果，其中1例为嗜麦芽窄食单胞菌阳性，1例为人葡萄球菌阳性；7例行GM试验，2例阳性。

3治疗及转归

35例病例中，25例严格按HLH-2004方案[2]治疗，其中3例死亡，22例存活，治疗有效率88%；10例除未使用依托泊甙（VP-16）外，其余治疗方案均按HLH-2004方案进行，其中5例死亡，5例存活，治疗有效率50%。两种治疗方案比较，疗效差异有统计学意义（P=0.027）。8例死亡病例均于入院早期死亡，中位死亡时间为4d（1~52d）。2.6　不同结局患儿主要指标比较死亡病例与存活病例主要指标比较显示：未使用VP-16治疗、就诊时即出现PLT计数减低及PT、APTT、FIB等指标异常者预后不良，见表2。

4讨论

HPS分为原发性和继发性。原发性HPS为常染色体隐性遗传。但基因缺陷仅是HPS发病的基础背景，单独的基因缺陷并不足以导致HPS发病，往往由继发因素包括感染、肿瘤、免疫缺陷病及组织损伤等诱发[8]。继发性HPS病因主要有感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等。不管原发性或继发性HPS，感染都是最常见的病因，而感染的病例又以EB病毒感染最多[9]。本研究35例HPS患儿中EBV感染者有21例（21/35，60%），与上述报道[9]一致。HPS病情进展迅猛，病死率高。大部分研究结果显示严重肝功能损伤、PLT计数降低、低FIB血症等指标是影响HPS预后的危险因素[3-6]。本研究结果显示在疾病早期死亡组和存活组比较，年龄、就诊时病程、AST、ALT、GGT、LDH、TG、SF、NK细胞计数等指标无显著差异，而PLT计数、PT、APTT及FIB等指标有显著差异。分析上述指标发现这些因素都会影响到凝血功能，而凝血功能障碍引发的DIC也是HPS的主要死亡原因之一[7]。国内孙雪辉等[10]对11例HPS患者临床特点进行分析后，发现所有并发DIC的患者均死亡。本研究也显示8例死亡病例均因早期并发DIC死亡。因此，早期发现凝血异常，及时纠正，预防DIC的发生可能成为降低本病病死率的重要治疗手段。HPS并发DIC的机制主要有以下三个方面：（1）PLT计数减少：PLT降低的程度与HPS预后密切相关[11]。HPS患儿PLT减少的主要原因为高水平细胞因子直接抑制骨髓造血。另外，异常增殖、活化的巨噬细胞吞噬和引发DIC后的消耗都造成了PLT计数减低。（2）肝功能损害[9]：肝脏是合成凝血因子的重要场所，除Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ外的所有凝血因子均在肝脏合成，此外肝脏还合成多种抗凝血因子和纤溶系统化合物等，因此肝脏在体内的止凝血过程中起着非常重要的作用。（3）严重感染：感染时机体产生大量的IL-1、TNF等前炎性细胞因子，直接损伤血管内皮细胞，使内皮下胶原暴露，从而启动内源性凝血系统；同时损伤的血管内皮细胞释放的组织因子结合并活化因子Ⅶ，激活外源性凝血系统，是DIC发病的重要机制。针对以上病因，传统的DIC治疗一般包括肝素抗凝及补充PLT、凝血因子、FIB等对症支持治疗的同时尽快控制原发病，去除诱因。对于HPS诱发的DIC治疗的关键在于减少炎症因子风暴对各个脏器的损害，尽早控制HPS的发展。本文来自于《中国当代儿科杂志》杂志。中国当代儿科杂志简介详见

血浆置换法也是快速去除血清中高细胞因子可靠和有效的治疗方法[12]。另外，Zhuang等[13]报道使用重组人Ⅶa因子可快速纠正DIC，减少出血并为治疗原发病争取时间。最近有研究报道了1例使用重组人血栓调节蛋白（r-TM）+VP-16治疗HPS诱发的DIC[14]。r-TM作为一种新的抗凝剂，临床试验显示疗效优于肝素，在日本被广泛用于DIC治疗。本研究中使用VP-16和未使用VP-16的病例比较，使用VP-16治疗有效率明显高于未使用患儿。VP-16为细胞凋亡的启动剂，对单核细胞性和组织细胞性疾病具有高度活性，通过诱导异常增殖的组织细胞凋亡达到降低HPS患者血清细胞因子水平的作用。VP-16于1980年开始用于HPS的治疗，取得了较好的疗效，在HLH-2004方案中将其提前到了治疗开始，即患者WBC及PLT计数无明显降低的情况下就开始应用[15]。国内李小琳等[16]研究结果也显示未使用VP-16或诊断后4周再使用，患儿死亡风险大大增加，故建议早期应用。综上，本研究结果显示DIC仍是HPS患儿死亡的主要原因，但一直以来对于并发DIC后的治疗并没有新的突破，那么及早发现并预防DIC的发生便成为降低HPS病死率的重要治疗手段。本研究结果提示可将凝血功能监测作为常规检查手段，积极纠正凝血异常，严格按照HLH-2004方案治疗HPS，将对改善HPS临床预后发挥重要作用。

作者：郭佳 王璐 侯维纳 白松婷 孙素珂 盛光耀 单位：郑州大学第一附属医院儿内科 河南省高等学校临床医学重点学科开放实验室