吡格列酮联合二甲双胍治疗非酒精性脂肪性肝病疗效观察

【摘要】 目的：探讨吡格列酮联合二甲双胍治疗非酒精性脂肪性肝病的疗效。方法：将非酒精性脂肪性肝病患者70例按随机双盲法分治疗组和对照组各35例，治疗组使用吡格列酮联合二甲双胍，比较两组疗效。结果：3个月时，两组的观察指标均有改善，虽治疗组更明显，但差异无统计学意义（P>0.05）；6个月时，治疗组ALT、GGT、TG、HOMA-IR及疗效与对比组比较，差异有统计学意义（P

【关键词】 脂肪肝； 非酒精性； 胰岛素抵抗； 吡格列酮； 二甲双胍； 代谢综合征

【Abstract】 Objective： To discuss the safety and effectiveness of pioglitazone combined metformin in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD）. Method： 70 NAFLD patients were randomly divided into two groups， treatment group and control group， each group contained 35 cases， ALT， GGT， TG， HOMA-IR， BMI were compared between the two groups. Result： At the end of the 3rd month， the parameters were all improved but had no statistical difference （P>0.05）. At the end of the 6th month， ALT， TG， HOMA-IR and effectiveness of the treatment group was much better than that of the control group， the differences were significant （P

【Key words】 Fatty liver； Non-alcoholic； Insulin resistance； Pioglitazone； Metformin； Metabolic syndrome

First-author’s address： The Third People’s Hospital of Jingdezhen， Jingdezhen 333000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.25.023

社会生活节奏越来越快，人民生活水平不断提高，近10年来非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发病率在逐年上升且呈现出低龄化的趋势，以40～49岁人群高发，成人患病率约15%～25%，NAFLD已成为慢性肝病愈来愈重要的病因，严重危害公众健康[1]。NAFLD常与2型糖尿病、肥胖、高血压、高脂血症密切相关，是以代谢紊乱为中心（胰岛素抵抗）的临床病理综合征[2]，几乎80%以上患者都存在胰岛素抵抗（IR）[3]，其确切的发病机制至今尚未完全阐明，其中IR及其代谢紊乱在NAFLD的发生过程中起重要作用[4]。由于NAFLD与IR密切相关，本研究采用吡格列酮联合二甲双胍治疗非酒精性脂肪性肝病患者，从不同途径改善胰岛抵抗，并评估其疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年1月-2014年6月在本院消化内科就诊并被诊断为非酒精性脂肪肝（除外肝硬化期）70例患者，按随机双盲法分为治疗组（吡格列酮联合二甲双胍组，35例）和对照组（安慰剂，35例）。纳入标准：符合2010年中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的标准[5-6]，或2005年国际糖尿病联盟的代谢综合征诊断标准[6-7]。NAFLD主要诊断依据需符合以下3项条件：（1）无饮酒史或饮酒折合乙醇量小于140 g/周（女性0.05），具有可比性。

1.2 方法 所有患者均进行以下基础治疗：（1）饮食教育及指导（严格按照糖尿病饮食），统一按照本院营养科根据患者个体特点制定的饮食计划，调整饮食结构，限制胆固醇、饱和脂肪、糖类及乙醇的摄入，日热卡摄入限制在35 kCal/kg左右。（2）运动治疗（有氧运动），自由选择慢跑步、打羽毛球、竞走、韵律操或健身馆健身运动指导等运动，以心率增加50%或不超过150次/min为限，单次运动时间40～60 min为宜，每周运动不得少于3次，最好3～5次。（3）由于所有入选病例均具有肝功能异常，从伦理上必须给予一定的护肝、降酶治疗，为了具有可比性、排除护肝药物偏差，采用共同护肝降酶药物（天晴甘平100 mg，3次/d）。在以上共同治疗方案的基础上治疗组服用吡格列酮（江苏恒瑞医药股份有限公司），15 mg，1次/d，口服6个月及二甲双胍（格华止）（中美上海施贵宝制药有限公司），500 mg，1次/d，口服6个月。对照组口服安慰剂2片，1次/d，口服6个月，所有药物分发由药师根据分组方案执行，均在早餐前口服。（4）随访（科研小组专人负责）：所有患者每周随访1～2次，督促饮食、运动及口服药物的执行，每月复查肝功能、血糖、血脂、监测体重等项目；第3个月及第6个月除全面复查上述相关指标外，还要复查肝脏CT或B超及胰岛素，这些指标用于统计对照分析。（5）其他情况医嘱：建议所有患者运动均在餐后且有家人或朋友陪同进行，对于年龄较大（年龄>60岁）的患者，运动量适当减少，以心率增加30%左右为宜，体重减轻速度不宜超过2.5 kg/月，避免不必要的相关并发症。

1.3 疗效评价 显效：症状、体征消失，B超检查无脂肪肝表现，CT检查肝脏密度恢复正常，肝脏CT值等于或高于脾脏；生化检查ALT、GGT、TG均恢复正常或转氨酶1.5 UN以下。有效：症状、体征好转，CT检查肝脏密度有所增高，但CT值仍低于脾脏5～10 HU；ALT、GGT、TG下降治疗前的2/3或转氨酶在2 UN以下。无效：症状、体征无好转，CT检查肝脏密度增高，但CT值仍低于脾脏10 HU以上，ALT、GGT、TG下降未超过治疗前的2/3或转氨酶3～5 UN，记录用药期间患者发生的任何不良事件。

1.4 统计学处理 使用PEMS 3.1统计学软件进行分析，计数资料比较采用t检验，计数资料比较采用 字2检验，P

2 结果

治疗3个月时，与治疗前比较两组ALT、GGT、TG均有下降，胰岛素抵抗程度亦较治疗前下降，治疗组下降更为显著，但两组比较差异无统计学意义。治疗6个月治疗组疗效优于对照组，比较差异有统计学意义（P

3 讨论

NAFLD是隐源性肝硬化的常见原因[8]。范建高[9]调查脂肪肝的病因中与代谢综合征相关的NAFLD占78.1%；Donatl等[10]发现在高血压患者中30%有NAFLD；张建华等[11]调查1302人群，NAFLD发病率约11.03%；赵丽琴等[12]分析130例NAFLD患者临床表现，提示NAFLD明显与体重指数、腰围、血压、FPG、TG、ALT等水平相关。这些研究均提示NAFLD的发病率在上升，其发病与2型糖尿病、肥胖、高血压、高脂血症密切相关，需要引起足够重视。目前NAFLD的发病机制尚未完全清楚，但普遍接受Day等[13]提出的“二次打击学说”，第一次打击主要是肥胖、2型糖尿病、高脂血症等伴随的胰岛素抵抗，引起肝细胞内脂质过量沉积；IR及其代谢紊乱在NAFLD的发生过程中起重要作用，胰岛素抵抗时，由于胰岛素对脂肪分解的抑制作用减弱，产生大量的FFA，脂肪组织的分解大于合成，储脂能力下降而造成脂肪在肝脏的异位沉积，使肝脏承受二次打击（脂质过量沉积的肝细胞发生氧化应激和脂质过氧化，导致线粒体功能障碍、炎症介质的产生，肝星状细胞的激活，从而产生肝细胞的炎症坏死和纤维化），易于发生更严重肝细胞损伤。CYP2E1是氧化酶系中最重要的氧化酶，高表达后降低抗氧化系统的保护作用，损伤肝细胞，参与NAFLD的形成[14-15]。吡格列酮为过氧化物酶增殖体的受体（PPARy）的激动剂，调控与胰岛素效应有关的多种基因转录，从而调节胰岛素应答基因的转录，控制血糖的生成、转运和利用，即通过提高外周和肝脏的胰岛素敏感性而控制血糖水平、脂肪代谢的调节。二甲双胍为一线降糖药物，通过多种机制达到抑制肝脏葡萄糖输出、抑制肠道葡萄糖吸收、促进骨骼肌摄取葡萄糖进行氧化分解；通过增加糖代谢，减少糖吸收而达到减轻体重目的。

本研究结果显示，所有患者在给予严格饮食、运动等基本治疗后，3个月后所有观察指标（ALT、GGT、TG、BMI、肝脏CT/脾脏CT值、HOMA-IR）均能得到改善，提示有效的糖尿病饮食教育、运动治疗及监管在NAFLD治疗中显得与单纯糖尿病患者的治疗同样重要[16-18]。但是进一步分析第6个月的数据发现，尽管6个月后，两组所有观察指标（ALT、GGT、TG、BMI、肝脏CT/脾脏CT值、HOMA-IR）均能得到进一步改善，但是吡格列酮联合二甲双胍治疗6个月后，NAFLD患者的糖脂代谢、肝功能等（ALT、TG、肝脏CT/脾脏CT值、HOMA-IR）指标，同对照组相比较，疗效更明显，按照预定疗效评判标准，治疗组疗效明显优于对照组，而且复查B超脂肪肝消失率达30%，提示NAFLD患者除给予饮食、运动、有效的监管与随访等基础治疗外，给予吡格列酮联合二甲双胍治疗，效果更佳；由于本研究观察时间为6个月，1年后的远期疗效，两组还有无差异值得进一步研究。

国内外研究[13，19-22]证实，胰岛素增敏剂可有效的改善NAFLD的脂肪肝程度、肝功能及肝脏组织病理学，二甲双胍及吡格列酮治疗NAFLD有效可能与其对CYP2E1调节有关。Sanyal等[23]吡格列酮联合维生素E治疗非酒精性脂肪性肝炎患者，发现肝组织脂肪变、气球变和Mallory小体均有明显改善。胰岛素增敏剂是从分子水平改善胰岛素功能，其疗效具有时间依赖性。吡格列酮联合二甲双胍组用药期间，个别患者出现腹痛、腹胀、腹泻、纳差、乏力及一过性转氨酶升高，但无一例患者因此退出实验，且随着时间的延长，副反应缓解，另外药物其他远期副作用还需要进一步观察，提示NAFLD患者服用吡格列酮及二甲双胍安全、有效，值得临床推广应用。由于本研究入选的NAFLD患者HOMA-IR均>1.32，即血液中均有一定的胰岛素水平，患者胰岛具有分泌胰岛素功能，吡格列酮才能发挥作用，对于血浆胰岛素水平很低的NAFLD患者可能无效，故不建议NAFLD合并成人迟发型自身免疫性糖尿病（LADA）患者使用吡格列酮。

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（收稿日期：2015-01-07） （本文编辑：王宇）