构建注射用丹参多酚酸盐再评价证据体的研究

[收稿日期]2014-07-04

[基金项目]国家自然科学基金项目（81202776）；国家“重大新药创制”科技重大专项（2009ZX09502-030）；中国中医科学院客座研究员联合创新研究项目（ZZ070817）

[通信作者]*谢雁鸣，研究员，博士生导师，研究方向为中医临床评价，Tel：（010）64014411-3302，E-mail：

[作者简介]廖星，博士，助理研究员，研究方向为中医药循证医学，Tel：（010）64014411-3302，E-mail：

[摘要]该文围绕着中药注射剂创新药“注射用丹参多酚酸盐”上市后的再评价进行了系统的证据综合：药品质量控制；上市后药理学文献评价研究、临床疗效文献评价研究、临床安全性报道文献评价；非临床安全性如毒性实验研究、群体药代动力学再评价；有效性和安全性的多中心Ⅳ期临床试验；来自20家医院共14 191例医院HIS数据的分析；739份ADR病例来自国家SRS系统中的报告分析；目前正在开展的上市后临床安全性监测注册登记研究等7个方面进行了全面阐述，使得“注射用丹参多酚酸盐”从研发到上市后的临床有效性和安全性研究拥有一套较为完整的证据链，能为该药规范性地开展再评价工作提供有利依据和信息。

[关键词]注射用丹参多酚酸盐； 再评价报告； 安全性； 有效性； 证据体

注射用丹参多酚酸盐其原料是丹参多酚酸盐，丹参多酚酸盐的化学组成包括关键活性成分――丹参乙酸镁，以及紫草酸盐、迷迭香酸盐等同系物，药理学研究结果显示它们均为丹参保护心血管的活性成分，共同组成了丹参多酚酸盐的有效部位[1]。其具有活血、化瘀、通脉的功效，用于冠心病稳定型心绞痛，分级为Ⅰ，Ⅱ级，心绞痛症状表现为轻、中度，中医辨证为心血瘀阻证者，症见胸痛、胸闷、心悸。现今临床应用十分广泛。本文系统综合各方面的研究信息，针对注射用丹参多酚酸盐上市后的临床安全性和有效性进行再评价，以期为其临床安全有效用药和进一步的深入研究提供参考。

1药品质量控制

不同道地产区的生境、栽培技术和水肥条件都有可能影响丹参药材的质量。因此山东道地丹参药材产区积极实施GAP规范化管理，以保证了产出的丹参Salvia miltiorrhiza Bunge药材安全、有效、稳定、可控。丹参种植区远离对水造成污染的工厂、矿山等，大大减少了重金属在丹参药材内部蓄积的可能性。

目前的生产工艺确定了以丹参乙酸镁作为质量控制的关键指标来研制丹参多酚酸盐的指导思想，通过提取精制工艺来充分浓缩多酚酸盐有效部位，其中丹参乙酸镁的质量分数在80%～90%，余下的为同样具有活性的多酚酸盐同系物。并建立了丹参多酚酸盐质量研究及控制的核心。注射用丹参多酚酸盐生产工艺中，原料为丹参多酚酸盐，溶剂为注射用水，无其他附加剂，亦无增溶剂。生产工艺中所使用的原料质量标准符合国家食品药品监督管理局标准（YBZ07562005-2010Z）。根据中国药典“原料药与药物制剂稳定性试验指导原则”，对每年每个产品品种进行重点考察试验的检测，质量标准转正、产品委托生产、原料供应商的变更、包装材料变更等进行加速试验及长期稳定性试验的检测。

2上市后文献评价概述

2.1药理学

药效实验显示丹参多酚酸盐具有抗心肌缺血作用、可减少心脏氧耗量、对血液动力学指标没有明显影响、对凝血功能有抑制作用。此外，实验显示丹参多酚酸盐对大鼠局部脑缺血造成的脑梗塞有治疗作用。丹参多酚酸盐浓度依赖性地舒张基底动脉血管，对去甲肾上腺素诱导的血管收缩具有显著的拮抗作用。丹参多酚酸盐能抑制PC-12细胞因缺氧复氧引起的LDH释放率的升高，对缺氧复氧引起的PC-12细胞损伤具有保护作用。机制研究显示丹参多酚酸盐抗氧化应激、对血管内皮皮细胞迁移和管腔形成、调控Ca2+通道、调节免疫/炎症生理过程、抗血小板聚集、抑制Na+/K+-ATP酶都有一定的作用[2-7]。

2.1.1脑保护丹参多酚酸盐具有脑保护作用，主要体现在3个方面：①改善学习记忆能力。丹酚酸B可缩小缺血区面积，缓解由于脑缺血引起的行为学障碍，对由此引起的记忆功能障碍有明显的改善作用[8]。②对缺血损伤的保护作用。已有研究表明，丹酚酸B可拮抗脑缺血引起的能量障碍及脑水肿[9]。③缺血再灌注损伤。许多实验已经证实了丹酚酸B对缺血再灌注脑损伤的拮抗作用[10-11]。丹酚酸可通过血脑屏障，具有改善脑血流量，抗血小板聚集，抗血栓，抑制细胞内钙含量增高，清除自由基，促进脑血管生成等作用。

2.1.2心血管保护①动脉粥样硬化。丹酚酸B可能是通过降低斑块内AGEs的表达来实现减少糖尿病动脉粥样硬化PA的作用从而拮抗动脉粥样硬化损伤[12]。②缺血再灌注损伤。丹酚酸B可降低心肌缺血/再灌注损伤大鼠血浆AT-1，ET，TXA2，TXB2，TNF，Ca2+水平，提高PGI2，SOD水平[13]。③抗心肌缺血，丹酚酸B预处理可抑制大鼠心肌缺血再灌注损伤过程中的钙离子超载、减少内皮素（ET）及肿瘤坏死因子α（TNF-α）的释放、改善血栓素/前列环素（TXA2/PGI2）系统的平衡状态、降低缺氧/复氧损伤后内皮细胞细胞间黏附分子的表达，起到保护内皮细胞的作用[14]。

2.1.3抗纤维化①抗肾纤维化。丹酚酸B可逆转生长转化因子-β（TGF-β1）诱导的人肾小管上皮细胞间质化，促进肾脏损伤中肾小管上皮细胞结构的修复[16-17]。②抗肝纤维化。丹酚酸B具有潜在的肝脏保护及抗纤维化作用[17]。③抗肺纤维化。丹酚酸B可以抑制TGF-β1促MRC细胞增殖，减少弱分泌胶原和内源性TGF-β1，具有阻止或延缓肺纤维化进行性发展的潜能[18]。④抗胰腺纤维化。丹酚酸B可减轻胰腺炎症及纤维化程度，减少胶原纤维沉积，减少MDA含量，TGF-β1表达，抑制PSC的活化，从而抑制炎症和纤维化进展[19]。⑤抗心肌纤维化。丹酚酸B能通过降低压力负荷性心肌肥厚大鼠肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性从而抑制心肌间质性纤维化的形成[20]。

2.1.4神经保护丹酚酸B可显著拮抗OGD/RP引起的细胞内ROS水平增加、细胞存活率及Mn-SOD，CAT，GSH-PX活性降低[21]。另有研究显示丹酚酸B可保护SCI大鼠神经损伤，且可促进MSC生长，并保护细胞移植后的脊髓受伤[22]。

2.1.5抗炎丹参酚酸B能抑制脂多糖（LPS）诱导的RAW 264.7细胞内血红素氧合酶-1（HO-1）的表达和一氧化氮（NO）的产生及诱导型NO合酶（iNOS）的表达[23]。

2.1.6其他作用此外，还有诸多报道表明丹参酚酸B能抗肿瘤、修复骨损伤、治疗白内障、抗衰老、抗肢体缺血再灌注、抗自噬、抗妊娠高血压、抗高血脂、抗肝损伤等[24-32]。

2.2临床疗效

近年来，临床上将丹参多酚酸盐用于脑血管病、肾病、肝病、腰椎间盘突出、伴眩晕突发性耳聋、颞颌关节损伤等多种疾病的治疗，并取得了很好的效果，对该药物临床适应症的再定位给予了一定的提示作用。

2.2.1治疗心血管疾病①治疗冠心病心绞痛：该药能通过改善稳定型心绞痛患者血液流变学指标，改善微循环[33]。②冠脉内支架介入术后辅助治疗：丹参多酚酸盐可预防介入治疗后血栓的形成、改善心肌再灌、减少患者心肌细胞坏死，消除炎症反应[34-36]。

2.2.2治疗脑血管疾病①治疗缺血性中风：给予丹参多酚酸盐治疗后，中风患者中风病总积分值、中医证候评分值、神经功能缺血评分值在治疗后均有明显改善[37]；②治疗脑梗：能使患者神经功能缺失得到改善，日常生活能力得到提高[38-39]。

2.2.3治疗其他疾病此外，还有研究报道丹参多酚酸盐可以治疗诸如肺病、肾脏疾病、治疗胰腺炎、肝硬化、弥漫性血管内凝血、结核、术后抗凝、腰椎间盘突出等[40-43]。

2.3临床安全性

丹参多酚酸盐的临床安全性较好，目前有2篇文献个案报道[44-45]，主要表现为皮疹、口唇麻木红肿；皮疹患者在开始用药20 min后出现，口唇麻木红肿在开始用药5 min后出现，2位患者均在对症处理后症状消失，未痊愈。

3非临床安全性

3.1毒性实验研究

注射用丹参多酚酸盐在上市前开展了一系列静脉注射丹参多酚酸盐的急性毒性研究与长期毒性研究。研究表明，无论是急性毒性研究还是长期毒性研究，未见明显毒性反应[46]。这些实验结果，为其下一步的临床研究开展以及安全上市提供了非常必要的信息。 此外，刺激性实验显示局部刺激和血管刺激均表明丹参多酚酸盐无刺激作用。过敏实验结果表明，静脉注射丹参多酚酸盐没有出现过敏反应。溶血实验结果表明，没有出现红细胞凝聚和溶血现象。

3.2上市后群体药代动力学再评价

注射用丹参多酚酸盐上市后在I期临床试验健康人体药代动力学研究的基础上又进行了2项工作：一是对丹参多酚酸盐所含有的3个主要成分丹参乙酸镁、迷迭香酸钠和紫草酸镁进行多成分的体内过程和药代动力学研究；二是筛选典型血瘀证心绞痛患者，对静脉丹参多酚酸盐后丹参乙酸镁的药代进行了研究。通过考察2个剂量下静脉滴注给药丹参多酚酸盐的药物动力学获得该药在人体内的药物动力学特征：静脉滴注过程中血药浓度维持较高水平，滴注后消除较快，尿排泄率极低；具有线性动力学特征。考察2个剂量下静脉滴注给药后的在不同性别的药物动力学，比较后发现该药无性别基础上的动力学差异。同时，丹参乙酸镁在血瘀证患者中的药代特征与健康受试者明显不同，血液循环功能的下降可能是造成药物分布减少，进而使半衰期缩短的病理机制，对于冠心病血瘀证患者可适当提高剂量、延长滴注时间或增加给药次数。

4治疗慢性稳定性冠心病心绞痛的有效性和安全性的多中心Ⅳ期临床试验

全国共50家研究中心参加该临床试验。研究采用随机、多中心、开放性Ⅳ期临床试验设计，共入组2 153例受试者，研究结果显示该药能有效治疗不同严重程度的慢性稳定性心绞痛患者，其不良反应发生率低（0.56%），均为轻中度，且该药能安全地应用于高龄或伴轻度肝肾功能异常患者中[47]。

5医院信息系统（HIS）安全性评价

选取HIS数据仓库中使用注射用丹参多酚酸盐的来自20家医院住院患者信息，共14 191例。分析内容主要有如下几个方面。

全人群描述分析：多为中老年患者；体力劳动者居多（89.63%）。临床多用于治疗“高血压病”、“动脉粥样硬化”、“缺血性脑病”等。单次用药以151～200 mg为多见，疗程以1～3 d为主，溶媒以0.9%氯化钠注射液为多见。临床治疗冠心病时多于氢氯吡格雷和硝酸异山梨酯合用[48]。

疑似过敏反应分析：开始使用丹参多酚酸盐至停止使用丹参多酚酸盐时间在24 h以内的患者与对照组相比，可能的危险因素为头孢唑林、多巴胺、甘露醇、肾上腺素； 24 ～48 h的患者与对照组相比，可能的危险因素为氨溴索、左旋氨氯地平、罂粟碱。

对肝肾功能影响性分析：将可能对患者谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐、尿素氮等4个反映肝肾功能指标的混杂因素采用倾向评分处理后，结果提示注射用丹参多酚酸盐可能对谷丙转氨酶、血尿素氮产生影响。超出说明书推荐剂量使用丹参多酚酸盐比按说明书使用剂量使用导致肌酐、尿素氮发生异常变化的可能性要大，但差异无统计学意义。超出说明书推荐疗程对肝肾功能无显著影响[49]。

6自发呈报系统（SRS）数据分析

运用药物警戒数据挖掘方法对来源于国家药品不良反应监测中心2009―2012年丹参多酚酸盐SRS数据不良反应进行分析，共有739份ADR病例报告，涉及不良反应106种共1 310次，严重不良反应24例，占所有报告的3.25%，新发ADR 251例，占所有报告的33.96%，其中新发一般ADR 238例，占所有报告的32.20%，新发严重ADR 13例，占所有报告的1.76%，无死亡报告。SRS报告中严重ADR及新发的严重ADR比例较高，主要表现为“过敏样反应”、“寒战”、“皮疹”、“肝功能异常”等，其中“肝功能异常”为说明书中已经提及的ADR，与药物本身相关；其中19例用于治疗其适应症，其余用于治疗其他疾病。其严重ADR发生原因可能与超适应症用药及临床使用未按照中医辨证治疗有关。报告频数排在前10位的不良反应分别为“皮疹”、“头晕”、“瘙痒”、“头痛”、“寒战”、“憋气”、“恶心”、“心悸”、“过敏样反应”、“发热”。药物警戒PRR法提示“头晕”、“头痛”、“恶心”、“瘙痒”和“皮疹”出现预警信号，BCPNN法提示“头晕”和“头痛”出现预警信号，倾向性评分结果显示PRR方法和BCPNN方法完全一致，“头痛”和“头晕”于匹配前和匹配后都预警[50]。

7上市后临床安全性监测注册登记研究

丹参多酚酸盐注射液作为中药注射剂临床安全性监测品种之一，研究设计具体采用2种模式：一种是基于3万例来自医院前瞻性注册登记研究设计，另外一种是嵌套于其中的巢式病例对照设计。通过研究将获得该注射剂不良反应发生率，明确其不良反应发生的类型、表现形式、影响因素，从而建立风险管理流程，指导其临床安全合理使用，完善药品说明书，并为进一步深入研究提供基础与参考。

通过上述7个方面的综合分析发现：丹参多酚酸盐注射液从其生产源头的质控，到上市前的系列毒理和药理实验，以及上市后的大样本临床研究和安全监测研究，以及来自医院真实世界海量临床应用数据的分析和国家药监局平台上有关其不良反应/事件的分析，不难发现，该注射液临床疗效的研究证据和安全性研究在不断积累增加。通过这样系统而全面地收集和综合该注射剂的证据，使之成为有机的证据体[51]，这对于将来该药品的临床使用和研发能够提供有利信息。

[参考文献]

[1]Wang W，Wang Y P，Sun W K，et al. Effects of magnesium lithospermate B on aggregation and 5-HT release in rabbit washed platelets [J].Acta Pharmacol Sin，2000，21 （9） ： 859.

[2]So Hun Kim，Soo Hyun Kim， Minah Choi. Natural therapeutic magnesium lithospermate B potently protects the endothelium from hyperglycaemia-induced dysfunction [J]. Cardiova Res，2010，87：713.

[3]许波华，沈祥春，张良，等.丹酚酸B对血管内皮细胞迁移及管腔形成的影响[J].中国药理学报，2012，28（4）：496.

[4]田霞.丹酚酸B 镁对血管收缩的作用以及抑制激动剂诱导平滑肌细胞内钙升高的药理学机制研究[D].上海：中国科学院研究生院， 2005.

[5]Chen Y H， Lin S J， Ku H H， et al. Salvianolic acid B attenuates VCAM-1 and ICAM-1 expression in TNF-alpha-treated human aortic endothelial cells[J]. J Cell Biochem，2001，82：512.

[6]王稳，徐标.丹参多酚酸盐对健康人血小板内皮型一氧化氮合酶活性的影响[J].中华高血压杂志，2007，15（7）：554.

[7]Ronald J Y Chen， Tzyy-rong Jinn， Yi-ching Chen， et al. Active ingredients in Chinese medicines promoting blood circulation as Na+/K+-ATPase inhibitors[J]. Acta Pharmacol Sinica，2011， 32：141.

[8]Guan-Hua Du，Yue Qiu，Jun-Tian Zhang. Salvianolic acid B protects the memory function against transient cerebral ischemia in mice[J].J Asia Nat Prod Res，2012， 2：145.

[9]蒋玉凤，王秋华，刘智勤，等.丹酚酸B对缺血小鼠脑能量代谢和脑水肿的影响[J].中国病理生理杂志，2007，23（12）：2300.

[10]Chen Yong-Hong，Du Guan-Hua，Zhang Jun-Tian. Salvianolic acid B protects brain against injuries caused by ischemia-reperfusion in rats[J].Acta Pharmacol Sin，2000，21（5）：463.

[11]赵旭，范英昌，徐秀梅，等.缺血性脑损伤大鼠脑组织病理形态改变及丹酚酸B的干预作用[J].中国卒中杂志，2008，3（2）：109.

[12]郑纺，姜希娟，王宇春，等.丹酚酸B对糖尿病动脉粥样硬化ApoE基因敲除小鼠斑块面积及斑块内AGEs和RAGE表达的影响[J].天津医药，2010，38（9）：777.

[13]王保和，傅伟，李竹庭.丹酚酸B对急性心肌缺血/再灌注损伤大鼠心肌保护作用的机制研究[J].天津中医学院学报，2004，23（3）：132.

[14]胡旭光，相湘，杨超燕，等.丹酚酸B对实验性大鼠急性心肌缺血的保护作用[J].广东医学，2010，31（3）：334.

[15]Rong-hua Pan， Feng-yan Xie， Hui-mei Chen，et al. Salvianolic acid B eeverses the epithelial-to-mesenchymal transition of HK-2 cells that is induced by transforming growth factor-β[J].Arch Pharm Res，2011，34（3）：477.

[16]Gang Y A O ，Lizhi X U， Xiaochun W U， et al. Preventive effects of salvianolic acid B on transforming growth factor-β1-induced epithelial-to-mesenchymal transition of human kidney cells[J].Biol Pharm Bull，2009，32（5）：882.

[17]Yun-Lian Lin， Chia-Hung Wu ， Miao-Hua Luo， et al. In vitro protective effects of salvianolic acid B on primary hepatocytes and hepatic stellate cells[J].J Ethnopharmacol，2006，105：215.

[18]张敏，冯志顺，邓哲彤，等.丹酚酸B 对转化生长因子β1诱导的人胚肺成纤维细胞生物学行为的影响[J].中国中西医结合杂志，2011，31（10）：1401.

[19]余晓云，陈婕，侯晓华.丹酚酸B的抗氧化作用对胰腺纤维化形成的影响[J].中华消化杂志，2007，27（6）：409.

[20]崔红燕，彭渊，吴琦，等.丹酚酸B盐抗腹主动脉不完全结扎大鼠心肌纤维化的实验研究[J].中国中医药信息杂志，2010，17（7）：46.

[21]Wang Yun， Jiang Yu-feng， Huang Qi-fu， et al. Neuroprotective effects of salvianolic acid B against oxygen-glucose deprivation/reperfusion damage in primary rat cortical neurons[J].Chin Med J， 2010，123（24）：3612.

[22]Xiao-bin Bi， Yu-bin Deng， Dan-hui Gan，et al.Salvianolic acid B promotes survival of transplanted mesenchymal stem cells in spinal cord-injured rats[J].Acta Pharmacol Sin，2008，29（2）：169.

[23]Yeonsoo Joe， Min Zheng， Hyo Jeong Kim， et al. Salvianolic acid B exerts vasoprotective effects through the modulation of heme oxygenase-1 and arginase activities[J].J Pharmacol Exp Ther，2012，341：850.

[24]Yubin Hao，Tianpei Xie，Alexandru Korotcov，et al.Salvianolic acid B inhibits growth of head and neck squamous cell carcinoma in vitro and in vivo via cyclooxygenase-2 and apoptotic pathways[J].Int J Cancer，2009，124：2200.

[25]Liao Cui，Ting Li， Yuyu Liu， et al.Salvianolic acid B prevents bone loss in prednisone-treated rats through stimulation of osteogenesis and bone marrow angiogenesis[J]. PLoS ONE， 7（4）： e34647.

[26]冷非，关立南，刘平，等.丹酚酸B滴眼对大鼠糖尿病性白内障的影响[J].哈尔滨医科大学学报，2009，43（3）：249.

[27]张益嘉，吴铁，周湘君，等.丹参和丹酚酸B对抗泼尼松致大鼠皮肤衰老作用的观察[J].中国医院药学杂志，2008，28（20）：1767.

[28]Ing-Shiow Lay， Cheng-Chu Hsieh， Jen-Hwey Chiu，et al.Salvianolic acid B enhances in vitro angiogenesis and improves skin flap survival in Sprague-Dawley rats[J].J Surg Res， 2003，115： 279.

[29]Xiao HAN，Jian-xun LIU， Xin-zhi Li.Salvianolic acid B inhibits autophagy and protects starving cardiac myocytes[J].Acta Pharmacol Sin，2011，32：38.

[30]高辉，吕江明，李春艳.丹酚酸B对妊高征大鼠的影响[J].吉首大学学报：自然科学版，2009，30（6）：115.

[31]迟晓君，朱靖博，李梅松，等.丹酚酸B调节胆固醇代谢的研究[J].安徽农业科学，2011，39（8）：4742.

[32]甘萍，聂桂丽，李艾珊.丹酚酸B对被动吸烟大鼠肝损伤的保护作用[J].天津中医药大学学报，2009， 28（3）：130.

[33]何雪松，陈建昌，朱凌波.丹参多酚酸盐对稳定型心绞痛患者血液流变学影响的临床研究[J].中国血液流变学杂志，2008，18（1）：92.

[34]任玉芳，李方江，孙建经，等.丹参多酚酸盐对冠状动脉介入治疗患者血小板功能影响[J].临床荟萃，2008，23（10）：752.

[35]刘洋，邓兵，许嘉鸿，等.丹参多酚酸盐对急性心肌梗死患者介人治疗术后心肌组织灌注影响的临床研究[J].中国综合临床，2010，26（2）：121.

[36]倪岚，许澎，伍旭升.注射用丹参多酚酸盐结合经皮冠脉介入术治疗非ST段抬高型心肌梗死临床观察[J].上海中医药杂志， 2011，45（1）：41.

[37]韩景献，韩力.注射用丹参总酚酸治疗缺血性中风瘀血阻络证临床研究[J].天津中医药，2005，22（4）：287.

[38]吉佩忠，罗仲秋，王春革.丹参多酚酸盐治疗急性缺血性脑卒中的疗效[J].药学服务与研究，2010，10（1）：4.

[39]赵利，郑直，赵榕.丹参多酚酸盐对脑梗塞后患者血浆纤溶平衡的影响[J].心血管康复医学杂志，2010，19（5）：549.

[40]贺志飚，金丽艳，粜湘平，等.丹参多酚酸盐对重度慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血小板和内皮细胞功能的影响[J]. 中国危重病急救医学，2010，22（5）：279.

[41]胡英，查艳，颜晓勇.丹参多酚酸盐治疗早期慢性肾衰竭及对血浆ET-1和CGRP水平的影响[J].贵州医药，2011，35（6）：503.

[42]陈述.丹参多酚酸盐对急性胰腺炎患者外周血TNF-α和IL-1β水平影响及临床疗效观察[D].乌鲁木齐：新疆医科大学，2011.

[43]彭来.丹参多酚酸盐对失代偿期肝硬化患者凝血功能的影响[J].中医药导报，2009，15（6）：22.

[44]李慧.注射用丹参多酚酸盐致皮疹1例[J].药物流行病学杂志，2011，20（1）：41.

[45]郑雪梅，温悦.注射用丹参多酚酸盐疑致口唇红肿、麻木[J].中国药物应用与监测， 2011， 8 （5）：320.

[46]金惠玲. 注射用丹参多酚酸盐治疗稳定型心绞痛（心血癖阻型）的Ⅲ期临床研究[D].成都： 成都中医药大学， 2006.

[47]苗阳，高铸烨，徐凤芹，等. 丹参多酚酸盐治疗冠心病心绞痛（心血瘀阻证）的临床研究[J].中药新药与临床药理，2006，17（2）：140.

[48]常艳鹏，张辉，谢雁鸣，等.真实世界中注射用丹参多酚酸盐治疗冠心病的联合用药分析[J]. 中国中药杂志，2013 ，38（18）：3186.

[49]常艳鹏，霍剑，谢雁鸣，等.真实世界中注射用丹参多酚酸盐不同使用剂量对肝功能的影响[J]. 中国中药杂志，2013 ，38（18）：3092.

[50]卢鹏飞，向永洋，谢雁鸣，等.基于自发呈报系统丹参多酚酸盐安全信号预警分析[J].中国中药杂志，2013，38（18）：3003.

[51]Liao Xing，Nicola Robinson. Methodological approaches to developing and establishing the body of evidence on post-marketing Chinese medicine safety[J]. Chin J Integr Med，2013，19（7）：494.