进一步提高慢性髓细胞白血病的治疗水平

自甲磺酸伊马替尼(伊马替尼，ST1571)2000年6月被美国食品和药品管理局(FDA)批准成为慢性髓细胞白血病《CML》的治疗药物以来，凡经IFN α治疗失败的患者，伊马替尼可使50％患者获完全性细胞遗传学缓解(CCR)，75％慢性期可进入CCR，加速期中的80％可获血液学反应(HR)，急变期患者30％可获完全性血液学反应(CHR)，从而，伊马替尼已成为目前CML患者最为标准化的治疗药物。虽有如此好的结果，但不少进展期病例常无效，原本有效的慢性期最终转成耐药。尽管慢性期细胞遗传学反应率很高，但不少患者经PCR检测仍可察觉微小残留病变。在国际随机研究过程中，证明约38％患者可有i>3个对数级的BCR-ABL水平的杀灭率，约4％N10％患者BCR-ABL转阴。而分子水平上缓解率的改善是当前CML治疗追求的主要目标。目前，一些新的治疗策略．诸如大剂量伊马替尼、伊马替尼为基础的联合治疗以及某些新药的应用等，均有可能进一步改善CML的疗效。

由于伊马替尼药物浓度的增加可显著提高对BCR-ABL阳性细胞的抑制性抗增殖效应，故CML慢性期采用大剂量(600-800mg/d)较之标准剂量(400mg/d)就更为有效。Cortes等报道37例经IFN α治疗失败的慢性期CML，给予伊马替尼800mg/d，有89％患者获CCR,而用标准剂量的类似对照病例仅48％获CCR。经大剂量伊马替尼9个月治疗后，BCR-ABL浓度迅速降低，超过半数患者达到

IFN α在CML慢性期中的效果无可争议，>50％病例可获CCR，25％可获CHR，外加阿糖胞苷(Ara-c)的联合，则CCR可增至30％～35％。有报道使用伊马替尼(300-400mg/d)15d后开始加用IFNα-2a 90-180μg/周，共8周，63％病例可获CCR。Martine等在30例慢性期CML中给予伊马替尼(400mg/d)加皮下注射小剂量Ara-c{20mg・m-2・d-1)的联合，每疗程14-28d，经9个月治疗后，57％患者获CCR，另2例获分子缓解。

CML患者进入加速期或急变期往往与Abl发动基因和D15关键基因起动子进入高甲基化状态有关。目前，有两种去甲基化制剂，即5-氨胞苷(5-Aza)和5-氮-2'-脱氧胞苷(地西泰平)在CML治疗中已取得一定疗效。处于转化期的CML患者给予5-Aza和依托泊苷或米托蒽醌的联合，25％～65％的患者有效。对伊马替尼耐药的CML患者给予小剂量地西泰平常有效，且地西泰平与伊马替尼的联合已发现有协同作用，值得进一步探索。此外，环庚基酰基苯胺异羟肟酸{SAHA)是一种组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，能下调BCR-ABL蛋白浓度，诱导BCR-ABL阳性细胞株和伊马替尼耐药细胞的凋亡。

近年来在经IFN α和伊马替尼治疗失败的CML患者中使用法尼基转移酶抑制剂作为选择性抑制Ras和其他靶性蛋白RhoB,CENP-E和CENP-F的方法亦已取得一定进展。洛那法尼(lonafarnib)既能抑制伊马替尼耐药性BCR-ABL的阳性细胞株的增殖，又能抑制伊马替尼耐药性CML细胞的集落形成。在对伊马替尼耐药的CML患者中，使用伊马替尼400mg/d(慢性期)或600mg/d(加速期或急变期)加lonafarnib(125mg,2次/d)，证明此联合对CML各期均有一定疗效。Cortes等报道在用IFN α或伊马替尼治疗失败的22例CML患者，接受替吡法尼(tipifarnib)(R115777,Zarnestra)600mg，口服，2次/d，每6周中用药4周，结果10例慢性期中的6例及6例加速期中的1例取得血液学缓解(5例为CR)。

近些年来，高三尖杉酯碱(HHT)已成为CML经IFN α治疗失败后最有效的救助途径之一，且可采用皮下给药。各期病例的最大剂量为1.25mg/m2,1-2次/d，每月用14d或28d中用药5d。慢性期病例HHT可诱导67％的CHR率和33％的细胞遗传学反应率。HHT+小剂量Ara-c的联合可诱导15％的主要CCR。体外试验表明，HHT+IFN a+Ara-c三者间有协同作用，且仅需低剂量的IFN α(中位2.4MU/m2)就能取得疗效。

临床前期研究支持三氧化二砷(As203)对CML有效，当BCR-ABL阳性细胞株与As203一并孵育(浓度为0.5-2.0 μmol/L)时，能诱致BCR-ABL蛋白浓度的下降，而对诸如Bcl-XL、Bax和Fas蛋白则无明显影响，表明As203是一种具有特异性效应的物质。已知,As2O3与伊马替尼有协同作用，当BCR-ABL阳性细胞株与两种物质共同孵育时，能诱使其出现显著凋亡，Bcl-XL、XIAP和Akt水平明显降低,Akt激酶活性受抑。临床研究证明，伊马替尼(400mg/d)和As2O3(O.25mg・kg-1・d-1)5d疗程联合治疗慢性期CML已取得一定疗效。

白血病患者不仅血管生成因子增多，而且髓内血管数亦增多。血管内皮生长因子(VEGF)是一种中央前血管生成分子，能以自泌素方式刺激白血病性祖细胞的生长。CML患者与正常对照者相比，血浆VEGF上升76.3、26.7ng/L，髓内血管数量和微血管密度均增高。给予沙立度胺抑制VEGF的分泌，使用抗-VEGF单克隆抗体(bevacizumab)或给予直接对应VEGF受体的酪氨酸激酶抑制剂SU5416、PTK787和PGC412等均可望取得一定的疗效。

CML是一种对免疫识别和清除最为易感的恶性肿瘤。因此，肽疫苗接种的免疫治疗亦已开始起步。首先，通过Abl和Bcr融合而成的嵌合P210bcr-abl蛋白是一种理想的肿瘤特异性抗原，与功能肽结合后给Ph+CML慢性期患者接种，可出现明显的延缓型超敏反应和肽特异性T-细胞增殖。某些病例可显示CD4ELISPOTIFNγ释放和Ph+中期细胞百分率降低。Bocchia等报道经伊马替尼治疗12-24个月后带有残余Ph+中期细胞的9例患者接种CML-特异性P210-b3a2多肽疫苗，5例获CCR，另3例经PCR检测未察觉BCR-ABL存在。PR1是中性粒细胞分化过程诱生的丝氨酸蛋白酶3九肽，专一表达于髓系细胞。Molldrem等报道9例(AML4例，MDS1例，CML4例)先前治疗失败的髓细胞肿瘤患者进行PR1接种，结果3例获CR,2例进入CCR，所有CR的患者在PRl接种后均存在PRl特异性细胞毒性T-淋巴细胞的证据，提示CTL有助于白血病细胞的清除。热休克蛋白(HSP70)是近年来发现的另一种髓细胞肿瘤的特异性疫苗，Li等从11例经6个月伊马替尼治疗失败的CML患者的自体白细胞中成功提纯HSP70，所有5例完成8次计划接种的患者，均获CCR,另2例获得分子缓解，证明HSP70是一种有希望的肽疫苗。