卡泊芬净在心脏体外循环术后侵袭性真菌感染的临床应用

摘要：目的 探讨卡泊芬净治疗心脏体外循环术后重症真菌感染的安全性及有效性。方法 对我院从2006年10月～2014年10月27例心脏体外循环术后侵袭性真菌感染进行回顾性分析，2010年以前13例用两性霉素B或氟康唑治疗（对照组），2010年以后14例用卡泊芬净治疗（观察组），治疗开始1w和2w后分别检测肝肾功能指标，疗程结束7～14d后观察治疗效果。结果 治疗1～2w两组患者肝、肾功能比较，观察组明显优于对照组（P

关键词：卡泊芬净；侵袭性真菌感染；心脏体外循环手术

Abstract：Objective To evaluate the efficacy and safety of Caspofungin for treatment of invasive fungous infection（IFI）in post cardiac extracorporeal circulation surgery patients.Methods Clinical data of 27 cases of cardiac extracorporeal circulation surgery patients with fungal infections were reviewed retrospectively，in13 cases fungal infections were treated with amphotericin B or Fluconazole，after 2006，the infecion was treated with Caspofungin（observation group）in 14cases.liver function and renal function were evaluated at one and two weeks espectively.Result of treatment was evaluated 7～14d after the treatment as for the clinical cure rate.Ressults 1～2 weeks treatment compared two groups with liver and kidney function，the observation group was better than control group（P

Key words：Caspofungin；Invasivefungous infection；Cardiac extracorporeal circulation surgery

心脏外科术后患者由于严重的基础疾病、各种人工材料置入、术后危重、长时间使用呼吸机以及广谱抗生素和糖皮质激素广泛应用等，IFI（侵袭性真菌感染）发病率逐年增加并威胁患者生命[1，2]。我院从2006～2014年共有27例患者发生真菌感染，2010年以前13例用两性霉素B或氟康唑治疗，2010年以后14例用卡泊芬净治疗，通过比较肝功，肾功，临床治愈率来评价卡泊芬净治疗真菌感染的疗效和安全性。

1资料与方法

1.1一般资料 经医院医学伦理委员会批准。回顾性分析我院自2006年3月～2014年10月27例发生真菌感染病例。男15例，女12例，平均年龄42.6岁（23～78岁）。冠状动脉旁路移植术8例，瓣膜手术10例，大血管手术6例，先心病术3例。痰培养阳性13例（白色念珠菌8例，光滑念珠菌3例，曲霉菌2例）；血培养曲霉菌2例；胸腔引流液培养阳性4例（白色念珠菌1例，光滑念珠菌感染3例）；口腔粘膜涂片查见白色念珠菌3例；肛周分泌物涂片发现4例（光滑念珠菌2例，曲霉菌2例）；1例未检测出真菌，但出现发热及全身抽搐症状，用抗生素治疗5d无效，头颅核磁共振示颅内多发性感染灶，抗真菌治疗后症状明显缓解（图1）。术前均无真菌感染依据，术前30min开始应用二代头孢抗菌药，术后使用地塞米松者20例，术后呼吸机使用时间平均为10.52d（3～30d）。真菌感染时间为7d～2个月。

1.2诊断标准 确诊：①具有真菌感染的临床表现，血培养阳性或封闭无菌腔体液标本真菌培养阳性。②拟诊：具有真菌感染的临床表现，深部痰、尿、粪等标本的真菌培养和镜检至少2次阳性且为同一菌种。③经验性治疗病例：具有真菌感染的临床表现，病原学检查阴性，广谱抗生素治疗3～5d无效。

1.3治疗方法 将符合诊断标准的患者分两组，对照组13例（确诊8例，拟诊5例；1例合并铜绿假单胞菌感染）予两性霉素B或氟康唑治疗。观察组14例（确诊9例，拟诊4例，经验性治疗1例；1例合并铜绿假单胞菌感染，1例合并金黄色葡萄球菌感染）予卡泊芬净治疗。停用抗菌药，合并细菌感染者联合使用敏感抗生素或将抗生素降阶。对照组用两性霉素B或氟康唑治疗，疗程10～40d，1例合并细菌感染者根据药敏加用万古霉素。观察组用卡泊芬净治疗，合并细菌感染的2例患者，根据药敏加用亚胺培南。卡泊芬净1次/d，50mg/次，首次剂量70mg，疗程7～14d。

1.4疗效评价 根据卫生部颁发抗真菌药物临床指导原则：①治愈：患者症状、体征均消失，且影像学和实验室检查等指标已恢复正常；②无效：患者症状、体征持续或恶化；或出现新的症状、体征。随访时间为治疗结束后的7～14d。

1.5观察项目 观察2组病例治疗1w和2w后的肝功能（AST，ALT，TBIL水平），肾功能（BUN，Scr）水平，临床治愈率。

1.6统计学方法 本组数据以x±s表示，数据资料采用SPSS17.0软件分析，计量资料经t检验，计数资料经Fisher确切概率法。P0.05有统计学意义。

2结果

2.1肝肾功能检测 并发真菌感染者抗真菌治疗失败的重要原因之一是传统的抗真菌药对肝肾功的损害。观察组使用卡泊芬净治疗，可明显减少肝肾功能的损害（见表1，表2）。

2.2两组临床治愈率比较 疗程结束7～14d后随访，对照组临床治愈7例，治愈率69.2%，4例无效（死于多器官功能衰竭）。观察组的临床治愈12例，治愈率85.7%（1例死于呼吸衰竭，1例因病情恶化患者家属放弃继续抢救）（P=0.035）。

2.3影像学观察 观察组有1例颅内真菌感染，术后20d出现发热及全身抽搐等症状，用抗生素治疗5d无效，做头颅核磁共振后发现为颅内多发性感染灶（图1A）。用卡泊芬净治疗14d后，头颅核磁共振随访发现，临床症状及影像学病灶已经逐渐消失（见图1B，1C）。

图1 术后真菌感染的核磁共振图像（1A：治疗前感染灶1B：治疗后8d病灶明显吸收；1C：治疗后24d病灶消失）

3讨论

体外循环术后真菌感染高于普通患者，主要是由于①手术和术后ICU时间长，呼吸机带机时间长，气管插管致上呼吸道生理屏障作用消失，咳嗽反射减弱，长期卧床致呼吸道引流不畅，增加了真菌感染的机会[3]；②长期大量使用广谱抗生素易导致真菌感染[4]；③机体抵抗能力下降，真菌感染的机率增加；④类固醇药物的大量使用可诱发真菌感染。

由于真菌与人类细胞同为真核细胞，传统的抗真菌药作用于真菌浆膜中麦角固醇，往往对宿主具有毒性。卡泊芬净为一种新型抗真菌药，是一种半合成脂肽化合物，其为葡聚糖合成酶抑制剂，作用于真菌细胞壁的葡聚糖合成酶，抑制真菌细胞壁β（1，3）-D-葡聚糖的合成。哺乳动物细胞无细胞壁，故该药对人体的毒性低，且与其它抗真菌药物无交叉耐药，已被推荐用于治疗中到重度侵袭性念珠菌感染以及用于挽救难治袭性曲霉菌感染药物之一[5，6]。动物实验显示，卡泊芬净在小剂量（1.5mg/kg）时，对肝肾功能无明显影响[7]。本研究也显示，卡泊芬净治疗组的肝肾功损害明显低于氟康唑或两性霉素B治疗组（P

近年来真菌感染增多，抗真菌药物的耐药性也逐渐增加。心脏术后感染的真菌主要是念珠菌属[8]，研究表明念珠菌生物膜对卡泊芬净的耐药性明显低于氟康唑或两性霉素B[9]。体外抗菌实验表明[10]，卡泊芬净对念珠菌抗菌作用明显强于氟康唑和伊曲康唑。正如本研究显示卡泊芬净治疗组的临床治愈率明显高于氟康唑或两性霉素B治疗组（P

综上所述，卡泊芬净作为一种新型抗真菌药物，安全性好，抗真菌活性高，对心肌抑制作用小，可作为心脏体外循环术后侵袭性真菌感染的首选药物之一。

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