三阴乳腺癌的临床研究新进展

【中图分类号】R737.98 【文献标识码】A 【文章编号】1672－3783(2012)01－0230－01

【摘要】 三阴乳腺癌( Triple negative breast cancer, TNBC)是指ER、PR、Her-2三者均为阴性表达的乳腺癌。TNBC组织学分级较高、内脏转移率高，缺乏有效治疗手段，内分泌治疗与针对Her-2的分子靶向治疗均不理想，因而预后较差。相关研究表明，TNBC对化疗较为敏感，尤以紫杉类、蒽环类、铂类为代表。针对EGFR等靶点的靶向治疗正在研究中，可能会发挥较好的治疗效果。而传统的中医药治疗也可以改善TNBC的预后。本文就TNBC的临床研究新进展做一综述。

【关键词】 三阴乳腺癌 综述 病理 治疗

New clinical research progress in triple negative breast cancer

【Abstract】 Triple negative breast cancer refers to any breast cancer that does not express the genes for estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR) or human epidermal growth factor receptor 2 (Her-2). Triple negative patients usually have a high incidence of visceral metastases, high histologic grade and poor prognosis. Lacking of incretion treatment and the target spot of targeted therapy to aim at Her-2, the select of the treatment is limited. Now some research have shown that TNBC may be sensitive to neoadjuvant chemotherapy, especially for the taxlo、anthracylines and platinum drugs. The research of the targeted therapy, which aimed at targets such as EGFR, is under research and this therapy may have a relative positive effect on the treatment.This article is to sum up the clinical research progress in triple negative breast cancer，making a better guidance for the further research.

【Key words】 Triple negative breast cancer Summarize Pathology Treatment

三阴乳腺癌(TNBC)指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR) 和人表皮生长因子受体（Her-2）表达均为阴性，其侵袭性强、预后较差的乳腺癌。由于其不表达激素受体和Her-2，不能从内分泌治疗和抗Her-2的靶向治疗中受益，其治疗手段相对于其它乳腺癌亦相应受到限制。目前逐渐引起学者的广泛关注。本文就三阴乳腺癌的临床研究新进展做一综述。

1 TNBC的特点

1.1 TNBC的流行病学特征:TNBC的发生与患者年龄、种族、社会经济地位等密切相关[1]。据国外学者统计，TNBC占所有乳腺癌患者的15%，以非洲、非籍美洲绝经前年轻女性患病率较高[2]。国内学者报道，中国近1/4患者为TNBC [3]。

1.2 TNBC的病理组织学特征:TNBC的组织学类型大部分表现为导管癌(约70%)，还有纯小叶癌、混合癌及髓样癌，其中髓样癌预后较好。TNBC，相对于非TNBC，肿瘤的组织学分级高，侵袭能力强，切缘宜受侵，有丝分裂旺盛，细胞增殖率高，肿瘤组织中基质少，中心坏死并纤维化。BRCA1相关性乳腺癌与TNBC相似，均表现为ER阴性，Ki-67、EGFR、CK5/6阳性，p53突变，细胞核高分级，预后较差[4]。家族性BRCA1相关性乳腺癌大多是三阴，提示这两种肿瘤可能存在一些相似的癌变机制和通路。

1.3 TNBC的临床特征:TNBC患者发病年龄较轻，肿块较大、组织学分化差[5]，易发生远处转移，如脊髓、脑膜、脑、肝、肺和骨转移，内脏转移率高于骨转移。Dent[6]等指出TNBC 5年内的远处转移风险及死亡率高于非TNBC，接近3年时出现高峰，之后风险较低。TNBC也易发生淋巴结转移，直径较小的肿瘤淋巴结阳性率较高，但其大小与淋巴结状态无明显相关。

2 TNBC的化疗

2.1 新辅助化疗:乳腺癌术前行新辅助化疗可缩小肿瘤大小，使病情达到完全病理缓解，提高手术机会，进一步指导化疗方案制定。TNBC对紫杉醇联合蒽环类的新辅助化疗更敏感，更易获得临床完全缓解、病理完全缓解。紫杉醇是乳腺癌化疗中最具活性的药物之一[7]，可通过抑制细胞微管解聚，从而抑制肿瘤的生长。许多大型的国际随机临床试验都采用了含蒽环类药物的辅助化疗方案，总体缓解率可达到80%左右。Liedtke[8]等用含蒽环及紫杉醇的新辅助化疗方案治疗1118例乳腺癌发现：TNBC者的病理完全缓解（22%）明显高于非TNBC者（11%）(P =0.034)。获得病理完全缓解的TNBC者预后较好，而未获得病理完全缓解者的3年总体生存率明显低于非TNBC者（P＜0.0001），但无论是否获得病理缓解TNBC者3年无病生存率及总体生存率均低于非TNBC者（P＜0.0001），且3年内的复发死亡风险明显增加。Keam[9]等用紫杉醇联合多柔比星对47例TNBC患者进行新辅助化疗后发现TNBC患者反应率和病理完全缓解率分别为83.0%和17.0%。

2.2 辅助化疗:乳腺癌术后行辅助化疗。阿霉素+环磷酰胺序贯紫杉醇 (ACT)或阿霉素+顺铂序贯紫杉醇 (APT)是临床常用辅助化疗方案，其效果较其他化疗方案好。Sirohi等[10]研究发现，以铂类为基础化疗，62例TNBC患者病理完全缓解为88%，5年的总体生存率、无病生存率分别为64%、57%，晚期TNBC患者的总反应率为41%，经化疗延长的无进展生存期为6个月，总体生存期延长11个月。吉西他滨单药有效率在25% -37%[11]。其与铂类两种药物联合应用具有协同及相加作用。近年来国内外一些小样本研究显示，顺铂和吉西他滨作为转移性乳腺癌患者的一线治疗，有效率可达80%[12]。

3 TNBC的放疗

TNBC行保乳术后放疗，其局部复发率相比非TNBC并没有显著提高，证明TNBC对放射线的敏感性，放疗对局部控制有一定疗效。Haffy[13]等对117例TNBC患者进行保乳手术和放疗，观察局部复发和远处转移。结果显示，TNBC患者总体生存率、无远处转移生存率显著低于其他类型乳腺癌，而在局部控制率方面，则无显著性差异。Marianne[14]等将高危乳腺癌患者进行术后放疗，发现对TNBC而言，术后放疗未能显著改善总生存率（P=0.02），但能降低局部复发率。

4 TNBC的靶向治疗

Guler[15]等研究显示TNBC肿瘤细胞中脆性组氨酸三联体蛋白通过WW域激活蛋白γ2导致DNA的损伤，影响DNA修复。此种病理机制常发生在BRCA1缺陷的肿瘤，而造成DNA损伤反应的关卡蛋白将是治疗的新靶点。卡培他滨是肿瘤选择性靶向化疗药物的代表，是新一代肿瘤内激活的口服氟尿嘧啶前体药物[9]。EGFR是肿瘤选择性靶向化疗的分子靶点，Corkery[16]等发现EGFR在TNBC细胞中高水平表达。西妥昔单抗(Cetuximab)是一种针对EGFR的单克隆抗体，推测西妥昔单抗用于治疗TNBC可能会带来较好的疗效。目前有关抗EGFR的研究正在实验中。

5 TNBC的中医药治疗

运用中医理论，对辅助化疗后的此类患者进行辨证论治。中医认为，乳岩的病因病机与精神因素、气血、脏腑经络中的肝胆脾胃等有关。乃足厥阴肝经循行之处，肝主疏泻、主藏血，喜条达而恶抑郁，各种精神刺激均可能出现肝气郁结，疏泻失职，藏血功能就会出现异常。气血关系密切，气为血之帅，气行则血行。气机不畅则郁结，血液缺乏气的推动，流行不畅则瘀滞，滞凝久而化为内肿块。精神情志因素还可同时通过损伤肝脾二脏产生本病，如“郁怒伤肝，思虑伤脾”，肝气伤则郁结化火，脾气伤则失健运而化生痰湿，郁火痰湿互凝，阻碍气机，气血失和，经络痞涩，结块于。而先天不足，或后天失调，或日久肝肾亏损，冲任失调，精血不足，肝脾失其濡养，易致肝失疏泻，气机郁结，或脾土受损，运化失常，痰浊内生。气滞与痰凝，形成积块。中医辨证分冲任失调证、正虚毒炽证、肝郁痰凝证，治疗以疏肝理气，化痰解郁，调理冲任，扶正解毒为则。李丽清[17]等方用山慈菇、龙葵、蛇莓清热解毒，软坚散结，为君药。柴胡、郁金疏肝理气，三棱、莪术化瘀消，牡蛎加强软坚散结功效为臣药。半夏、夏枯草消痞散结化凝滞痰浊，当归活血补血消瘀为佐药。甘草为使药，益气补中调和诸药。经多年的临床观察,对TNBC的治疗个体性强,临床疗效（P=0.047）肯定。而正气亏虚、脏腑功能失调是TNBC复发转移的重要条件，而癌毒蛰伏是复发转移的关键因素。因此须先安未受邪之地，选用温肾助阳的中药来预防骨转移，选用益气养阴的中药来预防肺转移，选用养血疏肝的中药来预防肝转移。其次，根据“截断扭转”的思想，采用活血化瘀、化瘀软坚、清热解毒的方法，防止癌毒旁窜[18]。

6 TNBC的其他治疗

术前立体超选择性动脉灌注靶向治疗，一方面，在手术破坏肿瘤供血血管前，将高浓度化疗药物通过血管注入肿瘤内部，增加肿瘤局部药物浓度，使药物与癌细胞充分接触，从而杀死或抑制肿瘤细胞，减少医源性扩散，防止术后转移及复发。同时亦减少化疗药物对正常组织的损伤。另一方面，灌注药物经静脉回流入系统循环，达到既是局部又是全身的化疗效果。靶向化疗后系统循环仍达到较高药物浓度，可有效地控制亚临床病灶，对提高TNBC的病理完全缓解有积极意义[19]。

7 展望和结语

TNBC是一种高危型乳腺癌，目前对其病理分型及临床表现均有较全面的认识，但TNBC预后差。虽然目前有不少回顾性的临床研究，但一些治疗思路缺乏临床试验支持，现存的临床试验结论也缺乏一致性。因此，今后的试验要以大样本、多中心、前瞻性为方向，大范围的结合临床开展试验。

TNBC预后均较差，但对化疗药物的敏感性较其它亚型乳腺癌高。因此，寻找更为有效的化疗药物及给药方式尤为重要；新的靶向治疗靶点的发现，如抗EGFR、VEGF和PARP抑制剂正在进行临床研究，有望为患者提供个性化的治疗；运用中医理论，发挥中医优势，对化疗后的此类患者进行辨证，治以疏肝理气，化瘀解毒，散结消痰，以改善TNBC患者的临床症状；而放疗等的进一步研究应用，都将为TNBC的治疗及预后提供可靠乐观的保障。相信随着各项研究的进展及应用，TNBC的预后将会有逐步的改善。

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