新发2型糖尿病患者动脉粥样硬化与血浆不对称性二甲基精氨酸关系研究

[摘要]目的：探讨新发的2型糖尿病（T2DM）患者动脉粥样硬化（AS）与血浆不对称性二甲基精氨酸（ADMA）浓度的关系。方法：收集2008年6月~2009年12月曲靖市第三人民医院内科住院新诊断并且病程在5年之内的60例T2DM患者以及与其性别、年龄匹配的健康查体40例作为对照组，采用彩色多普勒超声检测颈动脉内膜-中层厚度（IMT）及粥样硬化斑块情况，酶联免疫吸附（ELISA）法检测血浆ADMA浓度，生化分析仪检测空腹血糖（FBS）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）。结果：T2DM患者IMT值为（1.2±0.6）mm，显著厚于对照组的（0.4±0.1）mm（P

[关键词] 2型糖尿病；不对称性二甲基精氨酸；动脉粥样硬化

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] Ａ [文章编号] 1673-7210（2011）11（a）-047-03

Association between artery atherosclerosis and plasma ADMA in type 2 diabetes patients

ZHU Zhiwu1, YAN Guiping1, GAN Meisong2, YANG Chunni3

1.Department of Internal Medicine, the Third People's Hospital of Qujing City, Yunnan Province, Qujing 655000, China;2.Department of Obstetrics, the Maternal and Child Hospital, Yunnan Province, Qujing 655000, China; 3.Department of Internal Medicine, the First People's Hospital of Xuanwei City, Yunnan Province, Xuanwei 655400, China

[Abstract] Objective: To investigate the association between artery atherosclerosis and plasma asymmetric dimethylarginine(ADMA) concentration in type 2 diabetes patients who were new diagnosed. Methods: 60 cases of 2 diabetes patients and 40 cases of age-matched healthy controls from the third people's hospital of Qujing City from June 2008 to December 2009,were enrolled in this study. Color Doppler ultrasonography was used to determine intimamedial thickness (IMT) of carotid artery and atherosclerotic plaques, plasma ADMA levels were determined by ELISA, and fasting blood sugar, triaglyceride, cholesterol and low density lipoprotein were measured by automatic biochemistry analysis apparatus. Results: The mean IMT value (1.2±0.6) mm in type 2 diabetes patients were higher than those of controls (0.4±0.1) mm (P

[Key words] Type 2 diabetes; Asymmetric dimethylarginine; Artery atherosclerosis

2型糖尿病（T2DM）发病率越来越高，严重影响人们的身体健康，糖尿病的各种并发症尤其是大、小血管并发症引起的心肌梗死、缺血性脑卒中、糖尿病肾病是患者死亡的重要原因，其中，糖尿病大血管病变的病理基础是动脉粥样硬化（Atherosclersis，AS），因此，研究T2DM患者AS发生的原因，有助于防治其大血管并发症。不对称性二甲基精氨酸（ADMA）是内源性一氧化氮合酶（NOS）抑制物。近年来研究显示，ADMA与心血管疾病密切相关[1]。本研究通过检测新诊断的T2DM患者的血浆ADMA浓度和观察颈动脉内膜-中层厚度（IMT）及粥样硬化斑块情况，探讨AS与ADMA浓度的关系。

1资料与方法

1.1临床资料

选择2008年6月~2009年12月曲靖市第三人民医院住院新诊断的T2DM患者60例，男、女分别为30例，平均年龄（57.3±12.7）岁，诊断符合1999年WHO糖尿病诊断标准并排除1型糖尿病、妊娠糖尿病及其他特殊类型糖尿病，合并酮症或酮症酸中毒、高渗状态或其他严重应激状态及肝、肾功能不全患者。对照组40例，来源于曲靖市第三人民医院健康体检人员，其中男、女各20例，平均年龄（57.6±9.5）岁，经体检排除高血压、糖尿病、动脉粥样硬化及肝、肾疾病。

1.2方法

晨起空腹抽静脉血，血浆ADMA用酶联免疫吸附法（ELISA）测定，三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）、空腹血糖（FBS）由生化室完成。超声科彩色多普勒超声检测颈动脉内膜-中层厚度 （IMT）及有无斑块形成。IMT>0.9 mm且≤1.3 mm为颈动脉IMT增厚；IMT>1.3 mm或局部增厚≥0.5 mm或局部IMT增厚超过周边IMT且≥50%定义为斑块形成。IMT增厚和（或）斑块形成则为颈动脉粥样硬化[2]。

1.3统计学方法

采用SPSS 15.0软件包进行统计处理，数据采用均数±标准差（x±s）表示，对于不符合正态分布的计量资料作自然对数转换后进行分析，计量资料采用独立样本的t检验，计数资料采用卡方检验，相关分析采用Pearson相关分析法，以P

2结果

2.1 各组患者一般资料及生化指标的比较

各组患者年龄、性别分布差异无显著性，具有可比性；T2DM组患者BMI、FBS、TC、TG分别较对照组升高（P

2.2 各组患者颈动脉超声结果的比较

T2DM组患者IMT为（1.2±0.6）mm，明显厚于对照组（0.4±0.1）mm，差异有高度统计学意义（P

2.3 各组患者血浆ADMA浓度比较

T2DM组患者血浆ADMA浓度为（16.9±7.6）μmol/L，高于对照组的（1.5±0.4） μmol/L，差异有高度统计学意义（P

2.4 相关分析

T2DM组患者血浆ADMA水平与IMT呈显著正相关（r=0.84，P

3讨论

2型糖尿病（T2DM）是全球性的健康难题，患者并非死于糖尿病本身，而是死于其并发症尤其是大血管并发症，70%~80%患者死于糖尿病大血管病变。糖尿病大血管病变是指冠状动脉、脑基底动脉等动脉的病变，其实质是动脉粥样硬化，临床上由其引起的心肌梗死和脑血管病是T2DM患者死亡或致残的主要原因。与非糖尿病人群相比，糖尿病人群中动脉粥样硬化症的患病率高，发病年龄轻，病情进展快，死亡率高。

糖尿病大血管病变病理改变为动脉内膜粥样硬化和纤维化，动脉中层钙化。AS的特点是受累动脉的病变从内膜开始，IMT成为反映AS的客观指标，并且是反映早期病变的无创性指标。理论上，冠状动脉、脑基底动脉与颈动脉有着相似的粥样硬化危险因素，共同的发病机制和病理生理基础，因此，颈动脉IMT以及动脉斑块可以用来预测患者心、脑血管事件已经常为共识。临床研究中发现，与常见的冠心病的危险因素相比，颈动脉粥样硬化与冠心病的相关性最强，颈动脉IMT增厚，其冠状动脉AS的检出率更高，以IMT 增厚和（或）出现斑块来预测冠心病，有着很好的敏感性和特异性[3]；另外，颈动脉IMT增厚亦与缺血性脑卒中明显相关，对卒中的发生有着很好的预测价值[4]。

近年来研究显示，ADMA作为内源性一氧化氮合酶（nictric oxide synthase，NOS）抑制剂，竞争性抑制NOS活性，减少NO生成，导致内皮依赖性血管舒张反应功能障碍[1]，ADMA来自含甲基化精氨酸残基的蛋白质的分解代谢，研究已经证明，人内皮细胞能够合成ADMA，Boger等[5]研究表明，ADMA血浆浓度达3~15 μmol/L时能明显抑制内皮细胞产生NO，导致内皮功能紊乱。ADMA不但与AS危险因素如高胆固醇血症、高血压、糖尿病、高同型半胱氨酸血症密切相关，而且更能预测心血管疾病（CVD）的发生[6,8]。

大量的动物实验和临床实践发现，ADMA在AS的早期阶段即已上升，提示ADMA升高有可能是AS的致病因素。ADMA 导致AS的机制可能有：①减少NO的生成使内皮依赖性血管舒张反应降低或消失。②促发氧化应激反应，加速内皮细胞衰老。③促进动脉平滑肌增殖、内膜增生。④影响内皮细胞的黏附性[7]。

本文研究发现，新诊断的T2DM患者颈动脉IMT增厚及颈动脉斑块检出率明显高于对照组，有作者研究发现，在糖耐量受损（IGT）阶段，患者已显示较高的颈动脉IMT值[8]，说明即使在糖尿病发病的较早期阶段，动脉即已经产生AS的改变，其发生的原因还有争议，可能与以血糖升高、高血压、胰岛素抵抗（IR）、中心型肥胖及血脂异常为特征的代谢综合征相关，但本文未观察到IMT与BMI、空腹血糖、血脂的相关性。近年来，AS与IR的关系研究较多，IR是AS独立危险因子，随着IR逐渐增加，AS逐渐加重[9]；Koshiyama等[10]研究发现胰岛素增敏剂PPAR-γ激动剂可以降低T2DM患者颈动脉内膜厚度，也提示IR是AS的重要危险因素。ADMA被认为是预测患者预后的独立危险因子[11]，多种疾病状态下都存在ADMA浓度增高[11-13]。本文结果显示T2DM患者血浆 ADMA 水平较正常对照组显著升高，相关分析表明与IMT成正相关，说明ADMA在AS的发生和发展中可能起了重要作用。但T2DM患者ADMA升高的机制尚不明确，本文结果显示，血浆ADMA含量与空腹血糖、血脂代谢紊乱均无相关性，因此ADMA升高的机制及与AS的关系，需要进一步的研究，以此减轻和减慢T2DM患者AS的发生与发展，降低心脑血管疾病的发生。

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（收稿日期：2011-06-24）