全程式新药安全性研究评价新模式应用价值

[摘要]为了提高新药早期毒性的科学预测性应该在新药发现阶段，即对NCEs进行毒理学与药理学、药效学、药动学相结合的筛选和优化的发现毒理学研究模式，通过综合分析药效学、药代学及毒理学的各项指标，评价系列对NCEs的研发前景，从中筛选出毒性小的选出候选新药进行后续研究。

[关键词]新药安全；评价

一、早期毒性优化筛选系统的建立与应用

在药物开发早期进行替代性毒性筛选和优化，可以在正式的GLP安评实验前了解先导化合物的毒作用特征、结构效应关系，为其结构的优化和改造提供毒理学依据。研究结果表明：本所建立的早期替代性毒性优化筛选体系涵盖一般毒性、长期毒性、遗传毒性、生殖发育毒性、CYP450的诱导和抑制等多种生物学终点，并具有较高的测试通量、特异性和敏感性、样品用量低等特点。并对系列化合物进行了优化筛选。

对于经过PLOTs系统筛选出的候选化合物新药，利用基因组技术和代谢物组学技术进行毒理机制和生物标志物的研究。从而形成“反向毒理学”的药物毒作用机制研究的新型模式。伴随着反向遗传学研究而产生的，又称之为预测毒理学或演绎型毒理学，其最终目标为单纯分析转录组谱、蛋白质组谱或代谢物图谱即可推知中毒表型。预侧毒理学的基本假设为：除快速坏死之外，任何体内外的毒性相关终点都涉及基因或蛋白质的差异表达或代谢产物的差异。其基本工作原理包括：建立基因表达参照数据库，即分析作用机制已知的模式毒物的基因差异表达谱，找出不同作用模式的毒物所引起的独特性基因表达模式；建立毒理基因组学的标准实验条件和稳定的数据分析软件；比较未知毒物和模式毒物诱发的基因差异表达谱，确定未知毒物的中毒表型。运用组学技术对候选新药进行机制研究的优势在于：(1)在NEC处理细胞或动物前后分析基因表达和代谢成分的差异，可在临床前安全性评价之前就能预测出该候选新药的毒副作用机制和潜在的毒作用靶器官，弥补物种间的差异，更好地预侧药物在人身上的毒性作用和作用机制。(2)基于毒理机制设计相应的实验系统，可在临床前研究中选择更为合适的动物模型、设立理想的观察指标。(3)代谢组学技术可弥补体外实验的不足，在对机体无任何创伤的情况下，侧定尿液进行毒理机制的研究。通过对候选新药毒理机制的研究可为新NEC的合成、临床前和临床中研究指标及实验模型的选择具有重要指导意义。

新药临床前安全性评价阶段按照GLP规范要求，必须具有完善的组织机构；规范的管理体系，合格的工作人员；严格的质量保证；标准的操作规程，系统的档案管理；实用的应用软件；齐全的实验设施：配套的仪器设备，对不同类型新药进行临床前安全性评价研究。

二、上市后的与药物安全性监管与跟踪相配套的药物毒理学研究

新药上市后的再评价应该是对药物安全性及有效性研究的经常性工作。其原因为：进一步进行新药上市前未能进行或未完善的研究。提供某些老品种药继续使用、减量生产或淘汰的科学依据。在进行新老品种药物的对照研究时，根据其优缺点差别，提出合理用药方案，指导临床合理用药。临床试验与临床应用的差异：仅靠Ⅰ－Ⅳ，溯临床试验并不能全面评价临床新药罕见的不良反应和安全性。新药上市后临床应用与上市前的临床试验之间，不良反应种类及出现率存在着明显差异。例如：“拜斯汀事件”，在拜斯汀止市后，从数百万例以上的临床应用中发现了50余例患者因出现横纹肌溶解症和肾功能不全而死亡。然而，在此之前Ⅰ－Ⅳ，期临床试验均未发现这一严重问题。实际应用中，随着应用范围的扩大，适应证放宽，再加上剂量加大，并与吉菲贝齐合用，是导致“拜斯汀事件”的综合原因。

新药研发是一项耗资大、周期长的系统工程。安全性和有效性是决定新药研发成功与否的关键性因素。据FDA估计，约有30％的新药因安全性因素而导致研发失败。如果能及早发现药物毒性，淘汰不宜开发的药物，可给制药公司避免更大的经济损失。最初，药物毒理学家在药物开发中的作用仅局限于中后期参与药物的临床前毒性评价，不能积极主动地指导和协调新药开发的前期工作，导致许多有很好开发前景的药物由于毒性或其它安全性因素而中途夭折，即使经过结构改造后最终进入医药市场，也不可避免地造成人力资源的巨大浪费，人为地拉长了新药研发的周期。