烟酸类药物在调脂治疗中的合理应用

大量的循证医学证据显示,他汀类药物有效降低胆固醇尤其是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平,显著降低了不同胆固醇水平和心血管病危险人群的冠心病发病率、死亡率。然而,他汀类药物相关指标试验显示,降低LDL-C仅使非致死性心肌梗死和冠心病死亡减少30%,使用他汀类药物的患者仍存在再次发生冠状动脉事件的危险。

近年来的流行病学证据显示,甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和脂蛋白(α)[Lp(α)]是心血管疾病的重要的危险因素,其中HDL-C的降低日益受到重视。临床及流行病学研究显示,HDL-C水平与冠心病的危险呈负相关,HDL-C水平每增加0.02 mmol/L,心血管事件降低2%～3%。随着年龄的增长,HDL-C对心血管危险的预测力增加,并可能超过LDL-C。升高HDL-C具有重要的临床价值。改善生活方式,如控制饮食、减轻体重和增加体力活动有助于升高HDL-C。在现有的调脂药物中,烟酸和贝特类药物均可增加HDL-C,其中烟酸疗效更为显著。虽然部分他汀类药物有轻度增加HDL-C的作用,但大剂量他汀治疗并不能使HDL-C进一步增加,甚至有降低HDL-C的作用。因此,对HDL-C降低的患者,他汀类药物不具优势。

20世纪50年代中期,烟酸作为调脂药物使用,但由于烟酸的不良反应较大,患者难以耐受,其临床应用受到限制。近年来,随着烟酸类药物剂型的改进和烟酸衍生物的出现,烟酸类药物因具有增加HDL-C和降低甘油三酯的作用而重新受到关注。

烟酸类药物的调脂作用

烟酸类药物具有广谱的调脂作用,可作为单一或辅助治疗用药,用于高甘油三酯血症和混合性高脂血症患者,在HDL-C降低或合并甘油三酯增高时尤为适用。

烟酸最早作为B族维生素用作营养添加剂,而大剂量的烟酸通过减少脂质的生成和促进其分解而具有明显调脂作用。烟酸抑制脂肪组织内的甘油酯酶活性,抑制脂肪组织的动员,从而减少肝脏极低密度脂蛋白(VLDL)的合成;增强脂蛋白脂酶(LPL)的活性,促进血浆TG的水解,降低VLDL浓度,使VLDL向LDL的转化减少,从而降低总胆固醇和LDL-C。因此,烟酸的调脂作用具有以下特点:①全面调脂:降低总胆固醇15%～30%,LDL-C 5%～25%,甘油三酯20%～50%,Lp(α) 20%～30%,降低载脂蛋白B(apoB)和载脂蛋白E(apoE),升高HDL-C(15%～35%)和载脂蛋白(apoAⅠ)。在现有的调脂药物中,烟酸升高HDL-C的作用最强。②目前惟一具有降低Lp(α)的调脂药物。③改变HDL亚组分:提高HDL-C2/HDL-C3的比值,增加apoAⅠ/apoAⅡ,增加HDL体积, 减少HDL密度。烟酸降低致动脉粥样硬化的脂质成分,同时升高动脉粥样硬化的保护因子水平。

烟酸类与其他调脂药物疗效如表所示,烟酸类升高HDL-C作用最强,是惟一能够降低Lp(α)的有效药物;烟酸类和贝特类药物均具有降低TG作用,而在降低LDL-C方面,烟酸类和贝特类的作用弱于他汀类药物。

烟酸类与他汀类药物的联合应用

调脂药物的联合使用能够增强全面调脂疗效及提高安全性。烟酸类与他汀类等药物联合使用,获得协同和增强的调脂效果,有助于全面改善血脂谱,并可避免大剂量他汀类的不良反应,特别适用于高胆固醇血症合并低HDL-C水平或高甘油三酯血症的患者。

烟酸类药物可以协同他汀类药物进一步降低LDL-C,在降低甘油三酯、升高HDL-C方面又强于他汀类药物。常规剂量的他汀类联合烟酸类治疗与高剂量他汀类治疗比较,既能更好达到调脂目标,又可避免严重不良反应。近期临床试验的结果显示,烟酸类与他汀类合用在全面改善血脂谱方面优于单用他汀类药物,临床心血管事件有减少趋势,且联合用药的肝损害、肌病等发生率与单用他汀类药物相似,其安全性、耐受性较好。因此,混合性高脂血症或高胆固醇血症合并HDL-C 降低的患者,在使用他汀类药物降低LDL-C的基础上,可联合使用烟酸类药物治疗以达到更好的调脂效果。他汀类与烟酸类药物合用发生肌病的危险低于他汀类联用贝特类药物。

烟酸类药物对糖尿病血脂异常的治疗作用

糖尿病患者的调脂治疗的首要目标仍是降低LDL-C,烟酸不作为一线用药。普通烟酸不用于糖代谢异常的调脂治疗。缓释型烟酸和烟酸衍生物在糖尿病人和糖耐量异常中并不使血糖难以控制。缓释型烟酸也可作为糖尿病患者不能耐受他汀或贝特时,以及使用他汀或贝特等无法充分降脂达标时的一个新选择。

2型糖尿病的血脂异常主要表现为甘油三酯升高,HDL-C降低,小而密LDL增多,即致动脉粥样硬化血脂谱。烟酸具有广泛的调节脂蛋白作用,可全面纠正糖尿病患者血脂异常。由于普通烟酸可升高血糖,不利于糖尿病患者血糖的控制,可能加重胰岛素抵抗,因此不主张糖耐量异常和糖尿病患者使用普通型烟酸。

近年来,一些小规模的研究评价烟酸缓释片对2型糖尿病血脂异常患者的疗效、安全性与药物耐受性。

烟酸类药物对冠心病的防治作用

冠心病降脂治疗首选他汀类药物,以降低LDL-C为首要目标。应用烟酸的长期临床研究也表明烟酸具有显著减少心血管事件和死亡率的意义。烟酸与他汀联合治疗的获益超过单用他汀的效果。烟酸与冠心病一级预防和二级预防的证据仍待积累。按照ATPⅢ补充报告建议,对于合并低HDL-C和高甘油三酯血症的冠心病高危患者,在降低LDL-C的基础上,应考虑加用烟酸或贝特类药物。

在现有的调脂治疗药物中,他汀类药物对于冠心病一级和二级预防具有最为充分的获益证据。烟酸类调脂治疗在冠心病防治中是他汀类治疗的有益补充。研究显示,冠心病合并低HDL-C患者,在长期应用他汀类药物的基础上,加用缓释烟酸可以延缓无胰岛素抵抗患者颈动脉粥样硬化的进展。

烟酸类药物的安全性

3种不同剂型的烟酸类药物耐受性和安全性存在差别,推荐选用中效型烟酸。下列情况不适于使用烟酸:①活动性溃疡或近期有动脉出血者;② 对烟酸或产品中任何其他成分过敏者;③ 严重的或原因未明肝功能损害者;④ 严重痛风或酗酒患者,怀孕或哺乳期妇女。

根据药代动力学的差别,目前临床应用的烟酸制剂可分为三类:普通型(短效型)或速释型,长效型或持续释放型,中效或缓释型。此外,烟酸衍生物也在临床广泛使用。

普通型烟酸为结晶状,易溶解,易吸收的短效制剂,口服后30～60分钟达血药浓度高峰,大部分药物通过共轭途径进行代谢生成烟尿酸(有扩血管作用),潮红的发生多见,肝脏毒性小。普通烟酸不良反应较多,主要有皮肤反应,皮肤潮红是最常见的不良反应。另外,其他系统的不良反应包括胃肠道症状(达20%),肝功能异常(烟酸3000 mg/日时,肝脏转氨酶升高约5%),尿酸升高(5%～10%),血糖升高(达10%)等。相当部分的患者难以耐受普通型烟酸,这是限制其临床广泛使用的重要原因。

持续释放型烟酸为长效制剂,溶解释放时间多>12小时。皮肤潮红不良反应较普通型减少,但是胃肠道反应和肝毒性发生率高,也未能普遍应用于临床。肝功能损害表现为转氨酶升高,碱性磷酸酶升高,胆红素增加。

缓释型烟酸溶解释放时间在8~12小时。缓释型烟酸的降脂疗效与普通型和持续释放型相同,但不良反应中潮红和肝毒性的发生均少见,耐受性和安全性优于其他两种剂型,且与他汀类无配伍禁忌。在现有的烟酸制剂中,FDA批准缓释型烟酸是惟一有效、安全的烟酸类调脂药物。

烟酸类药物的使用方法和注意事项

建议从低剂量开始逐渐增至理想剂量,第1~4周推荐剂量为每晚0.5 g,5~8周增加为每晚1 g,8周后根据疗效及耐受性调整用药。最大量2 g/日。维持剂量推荐1~2 g/日,睡前服药,服药前半小时可预防性服用阿司匹林325 mg等可降低潮红发生的频率与程度。或服前进食少量低脂饮食(如香蕉、低脂奶和饼干等)。避免与酒精、辛辣食物和热饮料同服。缓释型烟酸片不能掰开或嚼服,漏服药物时不要追加服用。