促排卵妊娠率临床观察

不孕症的病因复杂多样,其中最常见的是无排卵或排卵障碍。在促排卵治疗中,单独应用克罗米芬的高排卵率和低妊娠率一直困扰着临床医师,也促使人们不断探索优化其促排卵方案。本研究采用克罗米芬联合溴隐亭促排卵,用于催乳素(PRL)水平正常的WHOⅡ型无排卵患者,以探讨其促排卵效果及临床结局。

1资料与方法

1.1研究对象及分组选择2010.11~2011.11期间在北京妇产医院内分泌门诊就诊的排卵障碍患者为研究对象,所有研究对象均排除肝、肾、甲状腺疾患,经碘油造影检查证实双侧输卵管通畅;配偶常规检查至少符合WHO人类分析技术手册(第5版)分析的正常标准的低限值;1个月内未进行任何促排卵方案治疗;用抽签法将患者随机分为对照组和研究组。本研究经本院伦理委员会批准,所有纳入对象均知情同意。

1.2血清性激素测定所有患者均在月经第2~4日检测血清基础FSH、LH、E2、PRL、T水平;排卵后2周测定血清hCG水平,判断有无妊娠。血清性激素测定方法采用化学发光分析法,试剂、仪器均购自西门子CentaurXP公司,操作严格按相应的说明书要求进行。

1.3促排卵治疗对照组于月经第5日开始口服克罗米芬(高特制药有限公司)50mg/d,连续5d,根据B超检测的子宫内膜情况酌情补充戊酸雌二醇(德国拜耳医药保健有限公司);当优势卵泡发育至直径≥18mm时,认为卵泡发育成熟,注射人绒毛膜促性腺激素(hCG,烟台北方制药公司)10000U,诱导排卵并嘱患者于注射hCG后24~48h内性生活2次。研究组除上述治疗外,于月经第5日开始服用溴隐亭(佰莫亭,匈牙利吉瑞大药厂)2.5mg/d,至排卵后停药,若未妊娠,继续下一周期治疗,连续使用3个周期。

1.4卵泡监测从月经第10日开始经阴道B超连续监测卵泡大小、数目和子宫内膜厚度;注射hCG后48h,再次阴道超声监测,如检测到成熟卵泡消失或缩小大于5mm,边界变厚而不规则,子宫直肠陷凹内出现游离液体可判断为成熟卵泡排卵。1.5黄体支持和随访超声监测下确认排卵后,口服地屈孕酮(雅培公司)给予黄体支持12~14d,停药后检测血清hCG值且超声检查,见到宫腔内孕囊及原始心管搏动者确诊为临床妊娠;随访至孕12周。

1.6药物不良反应和副反应的评价记录治疗过程中由药物导致的躯体或/和心理副反应、毒性反应及变态反应等非治疗所需的反应。

1.7统计学分析采用SPSS17.0软件进行统计学分析,数据以均数±标准差(x-±s)或率(%)表示,计量资料采用t检验,计数资料采用χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1临床一般资料共纳入不孕患者96例,其中对照组56例,研究组40例。对照组和研究组的平均年龄、不孕年限、体质量及体质量指数组间均无显著性差异(P>0.05),具备可比性(表1)。

2.2基础激素水平对照组和研究组的基础内分泌水平(月经第2~4日)无统计学差异(P>0.05),详见表2。

2.3阴道超声监测结果对照组和研究组患者在注射hCG日的子宫内膜厚度无统计学差异(P>0.05);研究组成熟卵泡数量较对照组高,差异有统计学意义(P<0.05),详见表3。

2.4临床结局对照组和研究组的临床妊娠率相比有统计学差异,P<0.05,详见表3。

2.5不良反应研究中所有患者均未出现药物不良反应,研究组中有3例患者出现便秘,3例有轻度眩晕、恶心;对照组中有4例出现轻度眩晕,不良反应组间无统计学差异(P>0.05)。

3讨论

克罗米芬的结构与雌激素相似,可以充分地与雌激素受体结合,阻断外周循环中内源性雌激素对下丘脑-垂体轴的负反馈作用,激活GnRH神经内分泌机制,从而达到促进卵泡发育的目的,主要用于治疗雌激素正常的无排卵患者(WHOⅡ型),这些患者大多患有多囊卵巢综合征。克罗米芬因其服药方便、安全、价格低廉等特点目前在临床上作为一线促排卵药,但是其对子宫、子宫颈和阴道呈现抗雌激素作用,干扰输送,孕卵的植入和早期胚胎的发育等,导致临床高排卵率和低妊娠率。许多研究者努力寻找改善其临床效果的途径,包括与其他药物联合应用。如对多囊卵巢综合征患者促排卵,在使用克罗米芬抵抗时联合二甲双胍可以取得较高的单卵率和妊娠率[1]。高水平催乳素可影响垂体前叶促性腺激素的分泌,导致黄体期缩短或无排卵性月经失调,患者可因卵巢排卵障碍或黄体功能不足导致不孕或流产。伍琼芳等对352例IVF-ET自然流产患者行回顾性分析[2],认为IVF-ET的流产与患者的年龄、着床胚囊数以及高泌乳素血症有关。溴隐亭通过抑制催乳素分泌,有效地促进溢乳和高催乳素血症妇女排卵和妊娠,与促排卵药物联合应用,可以缩短促性腺激素的用药剂量及疗程[3]。但催乳素分泌正常、无溢乳的妇女是否可采用溴隐亭治疗尚存争议。对于催乳素水平正常的不孕症患者使用溴隐亭或联合其它促排卵药物,近二十年来不断有学者在进行探讨。上世纪八、九十年代有一批学者经过研究一致认为[4-6],溴隐亭及溴隐亭联合克罗米芬或人绝经促性腺激素(hMG)对那些单独应用克罗米芬无效的不孕患者是有效的。但是进入本世纪初之后研究者们得出了与上述观点不一致的结论。

Beck等研究了治疗WHOII型排卵障碍患者时单独应用克罗米芬以及与其它药物联合应用的临床有效性[7,8],这些药物包括:他莫昔芬、溴隐亭、地塞米松等,多项随机对照试验(RCT)显示:克罗米芬作为一线促排卵药是有效的,没有证据支持单独应用克罗米芬与克罗米芬联合溴隐亭在临床妊娠率方面有统计学差异。1996年,有研究者提出了一个新的促排卵方法——溴隐亭反弹法[6],溴隐亭反弹组在注射hMG前的第4日至第7日连续口服溴隐亭,停药后血清PRL值反弹升高,与对照的长方案组相比,卵裂数、胚胎质量、妊娠率均有显著性改善,且与血清PRL浓度相关。2011年,Moride等再一次验证了这一方法能提供更好的胚胎[9],并提高之前ART中未成功患者的胚胎种植率。纵观各个时期关于溴隐亭在PRL水平正常的不孕患者的促排卵研究,使我们认为有必要在临床上给予更多的关注。溴隐亭是一种多巴胺激动剂,可直接抑制垂体催乳素分泌,有利于改善和恢复正常的中枢神经系统-垂体促性腺激素的分泌和功能,增强卵巢对促性腺激素的反应性。对持续无排卵和多囊卵巢综合征患者,溴隐亭治疗可降低高LH血症,增强该类患者对促排卵治疗的反应性。催乳素分泌正常的妇女,应用溴隐亭也可增强卵巢对促性腺激素的反应性[10]。一项动物研究证明[11]:小剂量溴隐亭缩短了母狗的期,而催乳素水平并没有降低。

这项研究是否也可提示人们:溴隐亭对生育的影响可能存在着另外的机制？催乳素水平正常的患者中有一部分是潜在性高催乳素血症,这类患者的基础催乳素值在正常范围,使用TRH(黄体生成激素释放激素负荷试验)后,其30min后PRL数值比较高;而TRH试验正常的患者,有43%出现月经中期(排卵前)PRL短暂升高,这两类患者以溴隐亭治疗也有不错的反应[12]。而在实际临床工作中,对每一位催乳素水平在正常范围的患者实行TRH刺激试验,其可行性及患者的接受程度令人质疑。李丽君观察了56例排卵障碍、子宫内膜发育不良的不孕症患者[13],在促排卵治疗中加用溴隐亭组其子宫内膜较治疗前明显增厚,差异显著,推测溴隐亭对雌激素的调节可能有辅助作用。但本研究中治疗组和对照组的子宫内膜厚度差异无统计学意义,可能与所有对象均补充了戊酸雌二醇促进子宫内膜生长有关。本研究对照组采用临床常用的克罗米芬促排卵,研究组则在克罗米芬用药同时加用小剂量溴隐亭(2.5mg)至排卵后停药,结果研究组的成熟卵泡率及临床妊娠率均高于对照组。溴隐亭的用药时间在10~15d,溴隐亭的副反应有胃肠道刺激症状,如恶心、呕吐、腹痛、便秘,剂量大时可有眩晕、性低血压、头痛、嗜睡等,原因是内脏平滑肌松弛,交感神经受抑制导致。本研究中溴隐亭取小剂量,且用药时间短,因此只有少数患者出现了一些轻微不适反应,最常见的是便秘和轻度眩晕,多数出现在治疗开始时,逐渐减轻或消失。无一例患者因副反应而终止治疗。总之,我们的研究结果表明,克罗米芬联合溴隐亭可以作为一种有效的促排卵方案用于治疗催乳素水平正常的排卵障碍患者,能促进卵泡发育并提高临床妊娠率,副反应小,患者接受程度高。