高龄父亲也危险

新的研究显示，女性的卵子数量有可能不是固定的，而是一直在不断更新。相比之下，反而是父亲的年龄越大，遗传给孩子的基因突变就越多，因此也就越危险。

2010年本专栏曾经写过一篇《大龄妇女受孕难》，大意是说妇女的卵子数量从她一生下来就固定了，只减不增，一旦健康的卵子用光了，她就再也生不出孩子了。这是一个流传了半个多世纪的说法，一直没人质疑。但是今年2月26日出版的《自然/医药学版》（Nature Medicine）上刊登了一篇论文，质疑了上述结论。

事实上，质疑是从小鼠开始的。2004年，哈佛大学医学院教授乔纳森·提利（Jonathan Tilly）在研究小鼠生殖系统时发现，显微镜下观察到的卵母细胞死亡总数比最后的统计数字要高。比如，某段时间内母鼠卵巢内的卵泡减少了500个，但他亲眼观察到有1500个卵母细胞死亡，这说明小鼠卵巢内一直有新的卵母细胞被制造出来。

为了验证这个观察的准确性，提利和他的同事仔细研究了小鼠卵巢组织，找到了只有干细胞才有的蛋白标记物。他把带有这些标记物的细胞提取出来进行培养，结果证明它们确实是生殖干细胞，能够继续分裂并生成更多的卵母细胞。研究结果发表后曾经引起了很多争议，但后来陆续有其它实验室重复出了这个结果，目前已经成为共识了。

小鼠实验好做，人就困难多了，因为实验材料不好找。所幸一家日本医院同意和提利教授合作，向后者提供了一批20几岁健康女性的卵巢，这几个卵巢都是在做变性手术时被摘除的，当事人同意将其用于科学研究。

有了实验材料，剩下的事情就容易多了。提利教授采用荧光标记法对这几个卵巢进行了研究，证明里面确实含有生殖干细胞。论文一经刊出立刻引起轰动，如果被其它实验室证实的话，将彻底改写人类生殖学教科书，消除流行了半个多世纪的谬误。

当然，这项研究并不能说明女性从此就会像男性一样不必担心生育问题，这一点目前尚无改变的迹象。但是这个结果对于那些生育困难，需要体外人工受精（IVF）帮忙的女性来说，无疑是利好消息。众所周知，体外人工受精（也就是俗称的试管婴儿）技术最大的瓶颈就是卵子不易得，而人工受精的成功率是很低的，于是医生们必须不断地给妇女注射大量促排卵激素，才能获得足够多的卵子用于体外受精。这个过程十分繁琐，给受孕妇女的生活带来诸多不便。如果卵巢内有干细胞的话，事情就要简单多了，只要做一个小手术，取出一小片卵巢组织，将其中的干细胞找出来加以培养，医生手里就有了无限量供应的卵子。

女人的问题说完了，男人呢？男性的生殖年龄比女性长，这是毋庸置疑的，这就是为什么大龄男青年们普遍缺乏紧迫感，仿佛生孩子只是女方的事情，和自己没有什么关系。

但是，今年8月22号出版的《自然》（Nature）杂志刊登了一篇论文，给了大龄男青年们当头一棒。这篇论文的作者是“解码基因公司”（deCODE）的科学家们，这家总部位于冰岛的基因测序公司测量了78对冰岛夫妻以及他们所生孩子的全部基因组顺序，得出了一个让人惊讶的结论：孩子的大部分基因突变来自父亲，其数量和父亲的年龄有着直接的关系，父亲生子时的年龄越大，来自父亲的基因突变就越多。相比之下，来自母亲的基因突变反而是恒定的，不会随着母亲年龄的增加而增加。

众所周知，一个人自身基因组的一半来自父亲，另一半来自母亲，但在遗传的过程中总是会产生少量错误，这就是基因突变的由来。基因突变大都发生在基因复制的过程中，一个男人的精母细胞每时每刻都在进行着细胞分裂，生产出成千上万的，而一个女人从刚生下开始就已经携带了她这辈子所需要的绝大部分卵子，不需要基因复制，所以科学家们早就通过这一现象推断出，人类下一代基因突变中的大部分应该来自父亲，只是不知道父亲占多大比例罢了，而这篇论文测出了这个比例。

但是，这篇论文最具革命性的意义在于首次测出了父亲年龄与基因突变数量之间的关系。在基因测序技术成熟之前，这个数据是很难估算的，只能通过局部的研究来推断整体的情况。这次“解码基因公司”的科学家们依靠手中掌握的基因组测序技术，测量了219个人的全部基因组序列，用这个“笨”办法一劳永逸地找到了问题的答案。

本次研究中父亲样本的平均年龄为29.7岁，来自父亲的基因突变频率为平均每1亿个核苷酸出现1.2个突变，突变总数4倍于来自母亲的突变。父亲的突变率每16.5年增加一倍，也就是说，一位36岁的父亲遗传给孩子的基因突变总数两倍于20岁的父亲。

如果把这个研究扩展到整个冰岛的话，那么2011年出生的冰岛孩子平均要比1980年出生的孩子多携带70个基因突变，这是因为如今冰岛男人当爸爸的平均年龄为33岁，而1980年时仅为28岁。

那么，这些基因突变意味着什么呢？首先，基因突变是随机发生的，而人类基因组中存在大量无意义的冗余片段，因此大部分基因突变都是中性的，既无害也无益。其次，如果某个基因突变正好位于有用片段内的话，那么在绝大部分情况下这个突变是有害的。

“父亲年龄越大，孩子继承的基因突变就越多。”解码基因公司创始人凯里·史蒂芬森（Kari Stefansson）博士解释说：“基因突变的总数越多，其中一个是有害突变的可能性就越高。”

关于突变基因与疾病之间的关系，目前研究得最多的就是自闭症。就在今年3月，《自然》杂志曾经连续刊登了3篇关于此事的论文，得出结论说，父亲的年龄越大，孩子患自闭症的可能性就越高。自闭症的病因目前尚未完全搞清，科学家并不知道哪几个基因与自闭症直接相关，因此只能通过基因突变的整体频率来推断自闭症的发生几率。

类似的情况在精神分裂症领域也被观察到了。事实上，本次冰岛实验专门挑了一批患有自闭症和精神分裂症的孩子，结果发现他们患病的原因很可能与基因突变频率的增加有关，而冰岛近几年患自闭症的儿童数量有了显著增加，史蒂芬森估计这一现象与父亲年龄的增加有很大的关系。

这一倾向在其它发达国家也被观察到了。比如，现在每88个美国小孩就有1个患有自闭症，这个比率比2007年时又增加了77%。加州大学洛杉矶分校（UCLA）的丹尼尔·盖施文德（Daniel Geschwind）教授认为，这一增加的部分原因在于自闭症诊断水平的提升，但也和基因突变率的增加很有关系。

看来，高龄父亲们也要小心了，孩子的健康和你的年龄有很大关系。