时间：2022-07-07 05:39:18
[摘要] 目的：探讨用他克莫司（FK506）替换环孢霉素A（CsA）后对肾移植术后患者血脂和移植肾功能的影响。方法：选择本院接受同种异体肾移植术后的 41例患者作为研究对象，其中，男21例，女20例，平均（38.2±22.5）岁。针对临床上应用CsA的患者中出现的一些毒副作用，将这些患者用FK506替换治疗随访 1年以上，监测血清肌酐 （SCr）、尿素氮、血脂等生化指标的变化情况。结果：绝大多数受者血脂浓度显著降低，其中12例患者血脂水平已明显正常；肌酐和尿素氮清除率明显改善（P
[关键词] 环孢霉素；他克莫司；肾移植；高血脂
[中图分类号] R699.2 [文献标识码]A[文章编号]1674-4721（2011）02（c）-016-03
Effects of tacrolimus instead of CsA which was used in patients after kidney transplantation on serum lipids
GUO Kai, LIU Xuhua, ZHU Minghui
(The People′s Hospital of Zhengzhou City, Henan Province, Zhengzhou 450003, China)
[Abstract] Objective: Study on effects of tacrolimus instead of CsA which was used in patients after kidney transplantation on serum lipids and renal function. Methods: A total of 41 patients received renal transplantation as research subjects in our hospital including 21 males and 20 females and the mean age was (38.2±22.5) years. Because of the clinical application of CsA in patients with the emergence of some side effects, these patients were treated by FK506 instead of CsA and more than 1 year follow-up and monitored of serum creatinine, SCr, blood urea nitrogen, blood lipids and other biochemical changes. Results: Most subjects affected by significantly lower blood lipid levels, including 12 patients had apparently normal lipid levels and creatinine and urea nitrogen clearance of most patients were significantly improved (P
[Key words] CsA; Tacrolimus; Renal transplantation; Hyperlipidemia
在应用环孢霉素 A（CsA）时代，肾移植术后的存活率已显著提高，但是影响移植肾长期存活率肾移植患者术后的生活质量愈来愈受到移植界的关注，服用免疫抑制剂CsA后患者出现了诸如肾毒性、高血压、高血脂等一系列不良反应。本研究旨在观察将 CsA 换成以他克莫司（FK506）为基础的免疫抑制方案对患者肾功能、血脂、血压等指标的影响，探讨 FK506替代CsA治疗后的临床效果。
1 资料与方法
1.1 一般资料
以 2008年5月～ 2009年10月在郑州人民医院接受同种异体肾移植术后的 41例患者作为研究对象，其中，男 21 例，女20例，平均（38.2±22.5）岁。术后均采用 CsA、霉酚酸酯（MMF）及泼尼松（Pred） 三联免疫抑制方案，移植时间10～52个月，平均26个月，血清肌酐（SCr）水平为134.3～232.7 mol/L。有33例患者血脂异常，17例血压>150/100mmHg。
1.2 方法
停服CsA的同时，增加MMF剂量至750 mg，2次/d，2 d后加服FK506。服用剂量的一般标准：0.10～0.15 mg/kg，随后根据血药浓度调整药物剂量。患者血脂异常评定标准参考我国血脂异常防治建议[1]，TG、TC、HDL、LDL 4项中有1项或以上异常就定为血脂异常，其中以TG≥1.7 mmol/L、TC≥5.2 mmol/L、LDL-C≥3.1 mmol/L、HDL-C≤1.0 mmol/L为界限。
1.3 观察项目
术后1个月每周随访1次，情况稳定，则延长至2周1次，时间为1年。①肾功能：测定血尿素氮（BUN）、SCr；②血脂：测定空腹12 h全血血脂，包括总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）；③FK506血药浓度：第1个月每周测 1次，第 2个月每 2周测 1次，以后每月测 1次；观察空腹血糖、尿量、血Cr 的波动幅度。
1.4 统计学方法
计数资料组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验，计量资料采用χ2检验。
2 结果
替代治疗12个月后大部分患者毒副作用消失或减轻。41例患者改用免疫抑制剂FK506后均未出现肾毒性或急性排斥反应。平均血清BUN浓度从（11.49±5.90） mmol/L降到（10.07±5.21） mmol/L；SCr水平从（183.5±82.2） mol/L 降到（154.7±60.4） mol/L，SCr和BUN清除率明显改善（P
3 讨论
高脂血症是肾移植术后使用钙调素抑制剂等药物时的常见现象，主要以高胆固醇血症和高三酰甘油血症为主；而且越来越多的研究表明，这种现象与慢性移植肾失功能有重大关系。Jrdan（1994）的动物实验表明，高脂血症是内膜损伤的加速因子，加速了肾脏疾病的发展，氧化的LDL也可以直接损伤肾小球系膜细胞及引起血管内皮细胞功能异常，最终导致肾小球硬化。动物实验已证明，免疫介导的损伤与高脂血症间有协同作用，可引起慢性血管性排斥反应。
目前器官移植领域中广泛应用的主要免疫抑制剂是CsA 和 FK506，其发挥免疫抑制作用的机制为它们分别与细胞内的 CsA 或 FK结合蛋白结合，虽然二者分子结构完全不同，而且是分别与细胞内不同的免疫亲和素相结合，但却形成了具有相似生物活性的复合物。CsA 和 FK506 作为一种分子胶将该复合物与细胞内的神经钙蛋白黏合在一起，从而阻断神经钙蛋白的生物活性，使细胞内钙依赖性信息通道传导受阻，导致白细胞介素-2合成减少，最终抑制了由 IL-2 介导的 T细胞活化过程[2]。此外， FK506增强HMG-CoA还原酶的活性，促进胆固醇的转运，抑制卵磷脂胆固醇脂酰基转移酶与脂蛋白的活性，减少脂质的降解[3]。体外研究表明,CsA通过抑制2α-羧化酶的活性及胆汁酸的合成，使胆固醇通过肠道排出减少，血中水平增加；对单独接受CsA治疗的非器官移植患者的研究发现，LDL-胆固醇升高与CsA有密切关系。CsA增加肝脏脂酶活性，降低脂蛋白脂酶的活性，从而使VLDL与LDL的清除减少；CsA是脂溶性药物，在血浆中的转运主要依赖于HDL和LDL颗粒，CsA与LDL结合后可使LDL清除受限，使血中LDL-浓度增加；CsA还可减少激素清除并增强其升高血脂的作用。而 FK506能有效地降低高血压和高血脂的发病率，这些都有利于肾功能的改善[4-6]。本研究认为 FK506延缓慢性移植肾肾病肾功能衰竭进程的机制可能有以下几个方面：①环孢素未能抑制任何导致慢性排斥的因素，长期使用CsA可导致高血压和高血脂，增加心血管并发症的发生率，切换成FK506后，很可能解除了CsA 潜在的毒副作用，从而更好地维持或改善肾小球滤过率。②动物试验表明，FK506对细胞因子及其生长因子的作用不同于CsA，CsA和FK506对IL-2及其受体L-2 R、L-4、L-6和L-10有很强的抑制作用，但 FK506对 IL-10 的抑制作用比CsA更强。本研究发现，FK506替换CsA治疗后可以明显减少患者服用高血压药物的剂量。而以FK506为基础治疗方案的患者组由于肾血管阻力上升不明显，所以高血压发生率较低，因此对高血压药物的需求减少。另外本文还发现替换治疗可以降低血脂水平，减少降脂药物的应用，这是由于FK506对于脂质代谢过程的影响作用远小于CsA[7-10]。本文认为这是与CsA和FK506两者的作用机制有关，与CsA不同的是，FK506可以抑制TGF-β的表达，而TGF-β可促进纤维蛋白形成和平滑肌细胞生成，这些都是与移植物慢性排斥反应有关的因素。因此，应用FK506代替治疗可以明显的改善患者服用CsA所出现的毒副作用。FK506作为一种强有力的免疫抑制剂应用于临床的时间并不长，但它的有效性及安全性已逐渐被大家所认可。在临床过程中，经常能遇到应用CsA的患者由于血脂异常，血压过高以及牙龈增生诸如此类的毒副作用，应用药物不能有效控制，只好通过减少 CsA 的用量来解决，而往往这样的患者极易发生排斥反应。通过该研究，笔者认为上述患者可将 CsA替换成 FK506 可能将收到良好的效果。
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（收稿日期：2010-11-30）