核苷类药物治疗肝硬化失代偿期疗效观察

作者单位：430400 武汉市新洲区人民医院

通讯作者：朱雄林

【摘要】 目的 评价核苷（酸）类抗病毒药物对失代偿期肝硬化患者的临床疗效。方法 98例患者随机分为治疗组和对照组，平均随访72周，随访结束时分析患者临床症状、体征、肝功能变化、凝血酶原时间活动度、HBV-DNA定量、HBeAg阴转、HBeAg/HBeAb转换情况。结果 治疗组血清谷草转氨酶、谷丙转氨酶、球蛋白、总胆红素均较治疗前下降，血清白蛋白及胆碱酯酶较治疗前升高，差异有统计学意义。91.6%病例血清HBV-DNA由阳性转至检测水平以下（HBV-DNA

【关键词】 核苷（酸）类抗病毒药物； 肝硬化失代偿期

Nucleoside drugs decompensated cirrhosis clinical observation period ZHU Xiong-lin,WANG Bo-wen,SONG Yu-xi,HUANG Yan-chun,ZHANG Ge-min.Xinzhou district People's Hospital Infection of Wuhan，Wuhan 430400，China

【Abstract】 Objective To evaluate nucleoside analogues coming antiviral drugs to decompensated cirrhosis period of clinical effect.Methods 98 cases were randomly divided into the treatment group and control group, the average follow-up 72 weeks, in the end of follow-up analysis the clinical symptoms, signs, liver function change, prothrombin time mobility （PTA）, HBV-DNA ration, HBeAg Yin turn, HBeAb conversion HBeAg.Results The treatment group serum aspertate aminotransferase）, cereal third transaminase, globulin, total bilirubin were relatively before treatment, serum albumin and drop cholinesterase is elevatory, differences before treatment with a statistical significance. 91.6% cases by positive serum HBV-DNA levels below transferred to detection （HBV-DNA

【Key words】 Nucleoside analogues coming antiviral drugs; Decompensated cirrhosis period

WHO统计全球约3.5亿人HBV慢性感染，每年约120万人死于其相关并发症，进行抗病毒治疗是人类战胜乙肝过程中的重要里程碑。目前认为抗HBV治疗是阻止乙型肝炎肝硬化失代偿期病情进一步发展的最重要的治疗措施［1］。因失代偿期已不适合应用干扰素治疗，因此核苷类抗HBV药物正日益受到重视。为观察核苷类药物在肝炎后肝硬化失代偿期抗病毒治疗中的疗效，本科于2008年1月～2011年1月应用核苷类药物治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期患者71例，取得满意疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2008年1月～2011年1月在本科肝炎病房住院和肝炎门诊定期治疗的98例乙型肝炎肝硬化失代偿期患者，所有患者诊断符合2000年全国第10次病毒性肝炎与肝病学术会议病毒性肝炎肝硬化诊断标准，ALT和（或）AST反复异常，有不同程度黄疸、低蛋白血症、脾功能亢进、反复腹水，水肿或上消化道出血，同时排除重叠感染戊型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、HIV，排除合并其他原因所致肝硬化、自身免疫性疾病、妊娠、甲亢、肝寄生虫病、肿瘤等。随机分为治疗组和对照组，其中治疗组71例，男58例，女13例，年龄35～68岁，平均（42.8±15）岁，Child-Pugh分级：A级25例，B级32例，C级14例。对照组27例，其中男23例，女4例，年龄38～69岁，平均（48.6±13）岁，Child-Pugh分级：A级9例，B级15例，C级3例。两组患者年龄、性别、肝功能损害等差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 方法 治疗组常规给予护肝、对症治疗，每天口服拉米夫定（100 mg/d）或阿德福韦酯（10 mg/d）或恩替卡韦（0.5 mg/d），其中拉米夫定组（A组）28例，阿德福韦酯组（B组）23例，恩替卡韦组（C组）20例，如发现YMDD变异则加用阿德福韦酯（10 mg/d）或恩替卡韦（1 mg/d）。对照组（D组）27例仅给予常规护肝、对症治疗。平均随访48周，期间发生肿瘤、肝移植、死亡或拒绝继续治疗者则停止追踪。在随访结束时分析患者临床症状、体征、肝功能变化、凝血酶原时间活动度（PTA）、HBV-DNA定量、HBeAg阴转、HBeAg/HBeAb转换情况,评价核苷类抗病毒药物对乙型肝炎肝硬化患者的临床疗效。

1.3 统计学处理 应用统计软件SPSS 13.0进行处理，计量资料采用t检验，计数资料采用秩和检验。

2 结果

2.1 治疗组血清谷草转氨酶、谷丙转氨酶、球蛋白、总胆红素均较治疗前下降，差异有统计学意义；血清白蛋白及胆碱酯酶较治疗前升高，差异有统计学意义。见表1。92.3%病例血清HBV-DNA由阳性转至检测水平以下（HBV-DNA

2.2 治疗第48周HBV-DNA阴转A组16例，B组12例，C组13例，D组1例，见表2。

2.3 治疗后各组HBeAg血清转换A组8例，B组5例，C组7例，D组为0,见表3。

2.4 A组治疗后第48周发生1例YMDD变异，B组及C组均未发现病毒变异。

2.5 所有抗病毒组治疗前后均未发现药物不良反应。

表1 各组治疗前后肝功及PTA的改变（x±s）

表2 治疗后各组HBV－DNA的阴转情况［n，n（%）］

表3 4组治疗48周后HBeAg血清转换率情况［n,n（%）］

3 讨论

活动性失代偿期乙型肝炎肝硬化患者体内HBV复制活跃，目前用于抗HBV一线药物可分为两大类：干扰素和核苷类药物。肝硬化失代偿期是干扰素应用的禁忌证，核苷类药物疗效肯定［2］,因此主要使用核苷类抗HBV药物治疗，核苷类药物包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦等。拉米夫定是一种核苷类似物HBV-DNA逆转录酶抑制剂，口服剂是其非活性前体，在细胞内转化为三磷酸化形式发挥抗病毒作用，可快速抑制病毒复制，改善肝功，延长患者生存期，提高生存质量［3］，长期应用耐受良好［4］。阿德福韦酯是单磷酸腺苷类似物，也是HBV-DNA逆转录酶抑制剂，对野生型HBV及拉米夫定耐药株均有效，可抑制拉米夫定引起的变异株，其本身耐药发生率低［5］。恩替卡韦是2′-脱氧鸟嘌呤碳环类似物，对野生型及拉米夫定耐药株均有效，对HBV抗病毒作用更强，耐药率更低 ［6］。

本组资料显示，拉米夫定起效最快，最早第4周可见5例HBV-DNA转阴，恩替卡韦起效时间次之，阿德福韦酯起效最晚。第48周治疗结束后，抗病毒疗效恩替卡韦>拉米夫定>阿德福韦酯。即使拉米夫定组出现1例YMDD变异，但因其能快速抑制病毒复制，可用于早期控制病情，为避免病毒耐药的发生，病情稳定后可联用或换用阿德福韦酯或恩替卡韦。核苷类抗病毒药物可以改善患者的肝脏功能指标，改善患者的预后。

对于临床肝硬化失代偿期患者，为了迅速控制病情，阻止病毒复制，防止出现肝功能进行性衰竭、出血、肝昏迷等严重并发症致死，在患者知情同意且专科医生指导下首先考虑应用起效快的拉米夫定，为防止出现拉米夫定应用过程中常见的HBV聚合酶基因的变异（YMDD变异），在迅速控制病情症状稳定后可改用阿德福韦酯，恩替卡韦继续治疗，以提高患者生存率［7.8］。随着目前其他核苷类抗病毒药物上市，采取替代或联合应用，乙型肝炎肝硬化乙型失代偿期患者的病情能得到一定控制。

选择核苷类药物抗病毒治疗应综合考虑药物的起效时间、抑制病毒的强度、患者的经济情况及依从性、用药过程的不良反应、发生耐药的概率等因素，而且一旦开始治疗，短期内不得任意停药，以免病毒复制反弹，引起严重后果。治疗过程中应密切随访患者肝功能及病毒复制的变化，发现问题，及时处理。抗病毒治疗的同时，保肝、支持、利尿、抗感染治疗等措施都不可偏废。

参考文献

［1］ 中华医学会肝病分会，中华医学会感染病分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华传染病杂志，2005，23：121-131.

［2］ 姚光弼.临床肝脏病学.上海：上海科学技术出版社，2004，463-467.

［3］ 杨敏燕，姚光弼.拉米夫定治疗对慢性乙型肝炎生存质量的影响.中国现代实用杂志，2002，1（3）:47-49.

［4］ 杜以真，王磊，刘峰，等.拉米夫定治疗乙型肝炎失代偿期肝硬化长期疗效观察.肝脏，2006,11（5）:318-321.

［5］ 吴锦瑜，黎明，郎梅春.阿德福韦酯治疗YMDD变异的乙型肝炎肝硬化患者近期疗效观察.肝脏，2006,11（3）:215-216.

［6］ 蔡皓东，马秀云，曹传梅，等.恩替卡韦与拉米夫定对慢性乙型肝炎抗病毒作用与安全性的对照研究.药物不良反应杂志，2007,9（1）：7-10.

［7］ Okanoue T，Mori K， Kirishima T，et al.Lamivudine therapy for Japanese patients with cirrhosis B.Intervirology，2003，46:394-399.

［8］ Wcstland CE，Yang H，Dclancy WE，et al.Activity of adefovir dipivoxil against all pattems of lam ivudine-resistant hepatitis B viruses in patients.J Viral Hepatitis，2005，12:63-67.

（收稿日期：2011-04-15）