治疗慢性乙型肝炎的新型核苷类药物

慢性乙型肝炎是一种难治性疾病，是世界上最严重的传染病之一。据WHO统计，全球有近20亿人被乙型肝炎病毒(HBV)感染，其中约有3．5亿人为HBV慢性感染者，中国占1/3。每年约有120万HBV感染患者死于HBV相关疾病，而且在某些不利的因素下，慢性乙肝病毒感染者中的5%～10%最终将发展为肝癌(HCC)，30%发展为肝硬化，而肝硬化患者中的23%会在5年内发生肝功能衰竭。这种疾病已经成为一个全球性的健康问题，所以寻找有效的治疗乙型肝炎药物成为当务之急。慢性乙型肝炎的关键治疗是抗HBV治疗，核苷类药物可以直接抑制HBV复制，它包括嘧啶类的拉米夫定、恩曲他滨、克拉夫定，以及嘌呤类的恩替卡韦、阿德福韦酯等[1]。目前核苷类药物发展迅速，现将核苷类药物介绍如下。

1 恩替卡韦(entecavir)

恩替卡韦是一种鸟嘌呤核苷类似物，具有很强的抗HBV作用，对HBV DNA复制的起始、逆转录和DNA正链合成等3个阶段均起抑制作用。恩替卡韦的作用靶点在HBV的DNA聚合酶和反转录酶，通过抑制该酶，从而抑制前基因组RNA逆转录复制HBV DNA负链，进而抑制正链的合成，以阻断HBV DNA的装配和延伸。恩替卡韦经口服吸收进入肝细胞后，通过磷酸化作用形成单磷酸脂、二磷酸脂、三磷酸脂，它们(尤其恩替卡韦三磷酸脂)是恩替卡韦在肝细胞内抑制HBV DNA聚合酶的活性形式。恩替卡韦比其他核苷类似物，如拉米夫定、泛昔洛韦等更易于被磷酸化，而这可能是其对HBV有高活性的原因之一。有关恩替卡韦的大型、多中心临床试验结果表明恩替卡韦治疗初治的慢性乙型肝炎患者，无论是组织学改善还是病毒控制以及谷丙转氨酶（ALT）复常率，其疗效明显优于拉米夫定，并且恩替卡韦对拉米夫定失效的患者也具有良好的疗效。恩替卡韦治疗具有良好的安全和耐受性，治疗初治患者48周没有出现耐药，而对于拉米夫定失效的患者治疗48周时因耐药出现病毒学反弹的比例为1%。这些临床研究结果使恩替卡韦成为非常有前途的抗HBV药物。为临床应用提供了新的选择。

2 恩曲他滨(emtricitabine，FTC)

恩曲他滨是拉米夫定的5-氟化衍生物，它需要经细胞内磷酸化后才能活化而具有强大的抑制HBV复制的作用。它潜在的缺点是对拉米夫定耐药的YMDD突变株无效，它与拉米夫定具高度交叉耐药性。一个多中心开放试验评价恩曲他滨多个剂量组的安全性、抗HBV效应和药代动力学 ，表现出强大的快速的抗病毒效应。Gish RG等的随机双盲试验研究了恩曲他滨25、100、200 mg/d治疗CHB的抗病毒效应和耐受性，结果显示：恩曲他滨耐受性良好，其抗病毒效应与剂量成正比，推荐治疗CHB的剂量为200 mg/d。一项研究显示，用恩曲他滨治疗48周，可使慢性乙型肝炎(HBV)患者组织学、病毒学和生物化学显著改善，但是与抵抗突变的高发生率相关，停止用药可能出现病毒学复发，这是恩曲他滨治疗慢性HBV最重要的弱点。随着有显著较低抵抗风险的较新的抗病毒药物的出现，恩曲他滨将不再单独用于治疗乙型肝炎。体外试验结果显示：阿德福韦酯与恩曲他滨联用，其抗病毒效应相加，但体内两者联用值得进一步研究。联合使用恩曲他滨和替诺福韦是否优于其它已批准的乙型肝炎治疗药物还需要确定。与恩曲他滨（emtricitabine）单药治疗比较，恩曲他滨联用克立夫定（clevudine）治疗慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染并不提供临床优势。两个治疗组之间的血清学反应也没有显著差异，不良反应发生率也无显著不同，不提供临床优势。

3 克立夫定(clevudine，L-FMAU)

克立夫定（clevudine）是来自韩国的一种药物，是一种嘧啶类似物。在体外具显著的抗HBV活性，它能抑制HBV DNA多聚酶。体外研究提示它对病毒的抑制作用明显高于拉米夫定,它与拉米夫定具高度交叉耐药,在携带土拨鼠肝炎病毒(WHV)的土拨鼠中，克立夫定显示出强大而持久的抗病毒效应，显著降低病毒血症、表面抗原血症、肝内WHV核酸、肝核心抗原和表面抗原。Marcellin P等的研究发现克立夫定能显著降低ALT水平，并在停药24周后维持ALT水平在正常水平,提示克立夫定具有一定程度的抗病毒后效应，因而不需要长期用药,这是在其他抗病毒药物中没有的现象，原因有待于进一步研究。

4 替诺福韦DF(tenofovir disoproxil fumarate)

替诺福韦DF可口服，在体内转化为替诺福韦(tenofovir)起效，已被批准用于治疗HIV，是一种核苷酸逆转录酶抑制药，具强大的抗病毒效应。替诺福韦DF在体外和体内试验中均显示出抑制HBV野生株和拉米夫定耐药株复制的作用，并对HIV伴有HBV的患者有效。替诺福韦DF对HIV/HBV患者具有强大的抗HBV活性，不论患者以前是否接受过抗逆转录病毒治疗。体外研究表明，替诺福韦DF对拉米夫定耐药的HBV有强大疗效。在拉米夫定耐药患者中，替诺福韦DF 300 mg/d 耐受性良好，能显著改善患者病毒学、血清学和组织学，与阿德福韦高剂量(30 mg/d)疗效相似，但阿德福韦在高剂量时有肾脏毒性，而替诺福韦DF无肾脏毒性。一组HBV DNA高水平复制和拉米夫定耐药的患者参加的试验比较了替诺福韦DF和阿德福韦酯的作用。所有接受替诺福韦DF治疗的患者在刚开始治疗几周就显示强大的HBV抑制作用。替诺福韦DF治疗的患者中未出现长期治疗(长达130周)而引起基因型病毒耐药。体外试验结果显示：阿德福韦酯与替诺福韦DF具中等程度协同作用。

5 替比夫定(telbivudine)

替比夫定是 (telbivudine)是L-核苷之一，由诺华公司研制的新一代乙肝抗病毒药物，它代表了一类新型的治疗CHB的抗病毒药物，于2007年4月8日正式在我国上市。它能选择性作用于乙肝病毒的DNA聚合酶,强效快速抑制病毒复制，恢复ALT的正常水平。血清转换率是所有核苷类药物中最高的，2年达到36%。临床试验结果表明，替比夫定疗效明显优于拉米夫定及阿德福韦酯。拉米夫定与替比夫定两药联用的疗效并不优于替比夫定单药。体外试验结果显示：阿德福韦酯与替比夫定联用，其抗病毒效应相加。有研究表明，拉米夫定与替比夫定和托西他滨具高度交叉耐药。替比夫定治疗慢性乙肝，并未发现致癌、致畸及遗传毒性，未发现剂量相关性不良反应。

参考文献

［1］ 许海苗，王慧芬.核苷类药物治疗慢性乙型肝炎的新进展.传染病信息,2006,19(3):113-115.