肝硬化对胃肠动力的影响及研究进展

肝脏是人体最大的消化器官，肝组织受损时，胃肠道是受影响最早且最严重的肝外器官，肝硬化患者常伴有腹胀、纳差、恶心呕吐、便秘等症状，这些表现引起胃肠道分泌、吸收、运动、循环等障碍，也影响肝组织的修复，形成恶性循环。国内外许多研究表明，肝硬化患者存在胃肠动力障碍，本文就其表现及发生机制作一综述。

1 肝硬化患者胃肠动力障碍的表现

1.1食管运动障碍 肝硬化患者常伴有胃食管反流病（GERD），表现为反酸烧心等症状。目前食管动力的基本检测方法有食管测压及24h食管PH监测，其中后者是诊断胃食管反流病的金标准，使用范围广，易操作，耐受性好。林向飞等[1]对63例肝硬化患者（其中有食管静脉曲张者41例）进行食管测压及24h食管PH监测，结果发现肝硬化患者食管括约肌压力（LESP）下降及远端蠕动波幅（PA）变小、平均蠕动持续时间（PD）延长、蠕动传导速度（PV）减慢，酸反流量增加，且随着肝功能减退及食管静脉曲张加重，远端PA、PD、PV异常进行性加重，LESP显著下降，各反流指标增高，这证实肝硬化食道静脉曲张患者存在食管动力紊乱，肝功能减退使食道动力功能障碍加重，LESP及食管体远端清除能力下降，GERD发生率升高。

1.2胃排空障碍 肝硬化患者常常出现上腹饱胀，隐痛，嗳气，泛酸，呕吐，食欲不振等情况，与胃动力下降症状相似。王池平等[2]以半流质（温开水500ml+黑芝麻糊80g）试餐，用核素法测胃半排空时间GET1/2和胃排空时间GET，结果发现随肝硬化child-pugh分级不同等级的加重，胃排空时间延长。梁君瑶等[3]对20例肝硬化患者摄入固体液体混合物（熟泡面+荷包蛋+花生仁+饮用水）及不透X线标志物（含10根小钡条的胶囊），用数字成像X机腹部摄片记录1，2，4，6，7h胃内小钡条的残留数测6h胃排空率，结果显示肝硬化患者胃排空时间比健康者明显延迟。吕洪敏等[4]用 C-辛酸呼气试验测肝硬化患者胃固体食物排空时间，以GET1/2及Tlag（延迟相时间）为记录指标，结果发现肝硬化组GET1/2及Tlag均较对照组延长，且child分级越高，各指标也越高。唐晓丹等[5]以固体（方便面75g+火腿肠50g）试餐，进行餐前餐后体表胃电图检查，结果表现为胃电图的主频、主功率均降低，正常慢波节律减少。其中餐后胃电图功率与胃收缩有关，胃电慢波控制消化道平滑肌的收缩节律，这表明肝硬化会引起胃电节律紊乱

应用以上不同的检测方法证实肝硬化患者存在胃动力障碍，表现为胃排空延迟及胃电节律紊乱，其中胃电节律紊乱影响胃窦幽门十二直肠协调运动，不能产生有效的机械收缩，也导致胃排空减慢，并且随着肝功能受损程度的加重，胃运动异常的发生率也增加。

1.3对肠道的影响 肝硬化患者常伴有肠道功能障碍及菌群失调，表现为不同程度的腹胀，便秘，腹泻等症状。宗晔等[6]用核素法计算小肠通过时间（SBTT），发现肝硬化患者SBTT较对照组延长，并且在不同肝功能组中，肝功能越差，SBTT越长，同时根据腹水量分组比较SBTT，发现大量腹水时SBTT明显延长。Chesta等[7]用肠腔内测压法观察了16例肝硬化患者的小肠收缩运动，发现肝硬化组小肠移行运动复合波（MMC）周期较对照组显著延长，MMC具有胃肠道的"清道夫"作用，其周期延长可使小肠运动传输减慢，影响消化道清除食物残渣的能力。逢作祥等[8]采用葡萄糖氢呼气试验（GHBD）检测肝硬化患者小肠细菌过度生长（SIBO）情况，结果示60例肝硬化患者的SIBO发生率为33.3%。肝硬化患者小肠细菌过度生长是引起血氨和内毒素增高的因素之一。目前有不同研究发现肝硬化大鼠存在肠道传输减慢以及空肠电节律紊乱。肠道运动障碍及细菌过生长，使食物残渣及代谢毒素在肠道淤积时间过长，破坏肠道微环境，损伤肠道防御屏障，影响肠道清除能力，导致菌群失调，细菌移位，循环吸收引起内毒素血症，加速肝衰竭，易引起肝性脑病，自发性腹膜炎等并发症。

2 发生机制

2.1胃肠激素及相关内分泌因子的变化 肝硬化时胃肠道激素紊乱可造成胃肠运动障碍，但胃肠激素紊乱与肝功能不良有关。肝脏生化代谢异常时，激素灭活障碍，再加上门体分流，肾功能不全，影响胃肠激素的代谢，导致胃肠激素和内分泌因子水平改变，或激素的敏感性改变。目前研究的有胃泌素（GAS），胃动素（MTL），生长抑素（SS），血管活性肠肽（VIP），降钙素基因相关肽，胰岛素，胰高血糖素（GLU），甲状腺激素（TH），胆囊收缩素（CCK），脑肠肽等，其中胃动素、乙酰胆碱为兴奋性胃肠激素， 抑制性胃肠激素有胃泌素、生长抑素、血管活性肠肽、胆囊收缩素、一氧化氮为。研究发现肝硬化患者血中NO、VIP、GAS、SS等升高。NO在食管神经肌肉的调控中发挥重要作用，是调节一过性食管下括约肌松弛（TLESR）的神经递质，抑制内源性NO合成可抑制TLESR[9] 。VIP可直接作用于LES平滑肌，是介导LES松弛主要递质之一，VIP含量升高导致LES平滑肌松弛可能引起胃食管反流，也可使肠肌松弛，结肠运动减弱导致便秘[10-11]。GAS增强幽门扩约肌的收缩，延迟胃排空。SS位于肠壁神经丛、胃及胰腺的D细胞中，是胃肠抑制性运动神经元的重要递质[12]。

2.2神经递质变化 胃肠道受独立的肠神经系统（ENS）及自主神经系统支配，自主神经系统包括交感和副交感神经。许多国内外学者通过建立肝硬化动物模型发现肝硬化胃肠动力减弱可能与胃肠道肌间神经丛乙酰胆碱能（AchE）、一氧化氮能（NOS）阳性神经元数量减少，排列紊乱及乙酰胆碱酯酶、一氧化氮合酶活性下降等有关。胆碱能神经元是ENS内数量最大的神经元，AchE阳性神经是肠道动力研究的重要指标[13]。Ach是胆碱能神经释放的一种兴奋性神经递质，也是胃肠副交感神经的主要递质，起调节胃肠运动的作用。NOS阳性神经元广泛分布于整个消化道，对消化道的分泌、吸收、平滑肌功能、胃肠道运动及胃排空均有作用。NO作为非肾上腺素非胆碱能神经的一种抑制性神经递质在胃肠运动调节中发挥重要作用[14]。实验发现内源性NO增多或减少都会引起胃肠道电节律失常。

2.3内毒素血症 肝硬化患者可出现胃肠道粘膜变化，包括小肠微绒毛及血管受损，使肠道屏障的完整性遭到破坏，另外胃肠道局部的免疫防御功能下降导致肠道细菌易位，菌群失调，再加上小肠清除能力下降，结肠内细菌上移，发生小肠内细菌过度生长[15]。肠粘膜屏障功能破坏、肠道细菌过度生长及免疫功能减退，增加了内毒素血症的发生率，一方面使肝硬化患者肝功能进一步恶化，引起一系列胃肠道功能障碍；另一方面可刺激机体产生白细胞介素、肿瘤坏死因子等多种细胞因子，对神经系统、消化系统、循环系统有严重影响。如白介素-2、干扰素的释放增加可抑制摄食中枢，使食欲下降，反射性的引起胃肠运动减弱[16]。肿瘤坏死因子可致胃肠电活动明显抑制。

2.4门脉高压与胃肠动力 肝硬化时门脉高压和低蛋白血症，引起胃肠粘膜水肿，腹水，脾肿大使胃肠受挤压移位，胃肠运动障碍，另外门脉高压使消化道粘膜水肿，长期淤血缺氧，使胃肠道平滑肌神经元营养障碍，功能受损，影响神经递质的传递[17]。对于门脉高压引起的食道静脉曲张与GERD，以往报道64%的肝硬化食道静脉曲张患者食管动力变化，是由静脉曲张本身的机械因素引起，但许多研究发现肝硬化患者食道动力异常并非单纯由解剖机械因素引起，尚有神经-体液因素参与[18]。孙勇伟等[19]研究发现门脉高压组大鼠胃窦MI减小，消化间期MMC周期时间延长，血浆中GLu、VIP浓度显著升高，同时发现血浆Glu和VIP浓度与大鼠空肠MI显著负相关，GLu水平与大鼠空肠MMC周期时间成显著正相关。这也证实肝硬化门静脉高压症中血浆GLu、VIP升高可能使胃肠动力减弱。

2.5Cajal间质细胞异常 cajal间质细胞（ICC）是广泛存在于胃肠道内，与神经联系密切的一种特殊类型间质细胞，研究证实ICC在胃肠动力的调控中起重要作用[20]。目前认为ICC主要有以下几方面功能：①胃肠平滑肌慢波活动的起搏；②推动电活动的传播；③调节神经递质；④免疫调节作用等。朱金照等[21]对肝硬化大鼠模型检测胃排空试验和肠道传输试验，并用免疫组化法显示胃窦和空肠ICC，结果模型组胃排空及肠道传输延迟，并且ICC分布减少，超微结构发生变化，提示肝硬化大鼠胃肠道传输减弱可能与ICC数量减少及结构改变有关。

3 小结

综述所述，肝硬化患者存在明显胃肠功能障碍，而胃肠功能不全又直接影响肝脏的三大代谢及修复再生，进一步加重肝硬化，引起肝性脑病、自发性腹膜炎等并发症。此外，肠道分泌、免疫、生物屏障的破坏使肝脏受到"二次打击"。因此肝源性胃肠运动障碍不可忽视。

由于肝硬化胃肠动力障碍受多因素的影响，发病机制尚未明确，临床上大多数采用护肝和促胃肠动力剂如吗丁啉、莫沙必利，抑制胃酸分泌如H2受体阻断剂或质子泵抑制剂，联合益生菌和抗生素等治疗，以改善胃肠动力障碍和肠道菌群紊乱。研究表明[22]吗丁啉、莫沙必利可促进胃肠壁肌间神经丛节后乙酰胆碱的释放而有效改善胃肠动力障碍，缓解患者的恶心、纳差、腹胀、便秘的症状。促胃肠动力药能使胃肠症状明显改善，但不能从根本上治疗疾病。新的研究发现，胃肠起搏治疗可改善肝硬化患者胃电生理的频率，促进胃肠蠕动。张宗友等[23]对大鼠的实验中发现LNAME治疗能解除肝硬化大鼠胃肠运动的抑制。Lorenzo-zuniga等在对大鼠的实验中发现胰岛素样生长抑素1可减低门脉压，改善胃肠道缺血缺氧状态，提高肠粘膜的屏障保护作用，可有效预防肠道细菌易位及内毒素血症的发生。另外，中医学在治疗肝硬化并胃肠运动紊乱方面也有很大优势，其多从疏肝理气，调理脾胃为主，如木香、大腹皮、香附、青皮、婆罗子等中药能疏肝理气，宽肠通腑，调节胃肠运动。槟榔能增加胃平滑肌收缩幅度，调节胃肠激素分泌。还有许多复方药如保和丸、香砂六君颗粒、小柴胡汤、藿香正气胶囊等可对抗各种原因引起的胃肠运动抑制，调节胃肠激素水平和促进胃排空。

总之，近年来肝硬化胃肠动力障碍在病理过程、发病机制、治疗手段等方面的研究有较多进展，但仍需继续深入研究，积极探索其发病机制，寻找更好的改善肝硬化患者胃肠运动障碍症状及提高生活质量的方法。

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