肝素治疗反复妊娠丢失伴抗磷脂抗体阳性孕妇的疗效观察

【摘要】 目的 探讨肝素治疗因抗磷脂抗体所致反复性妊娠丢失及对孕妇血液中抗体的影响。 方法 记录门诊接诊的狼疮抗凝抗体（LA）和/或抗心磷脂抗体（ACA）阳性的反复性妊娠丢失患者（排除遗传、感染、内分泌及子宫附件异常等可导致流产的因素），选取54例再次妊娠患者，前瞻性的随机分为两组，各27例，分别予肝素（肝素组）和强的松加小剂量阿司匹林（对照组）治疗，观察比较两组的妊娠结局和治疗后LA和ACA的量。 结果 肝素组27例，足月产27例，早产4例，流产2例，活产率92.6%，抗体清除率71.4%。对照组27例，足月产13例，早产8例，流产6例，活产率778%，抗体清除率357%。活产率差异无显著性（P>005），抗体清除率差异有统计学意义（P

【关键词】 肝素；妊娠结局；抗磷脂抗体

1 资料与方法

1.1 临床资料 2010年2月至2012年2月期间，我院接诊140例自发性流产和（或）死胎≥3次及胚胎停育的妇女，病因筛查后，LA和（或）ACA阳性而无导致流产或死胎其他原因的妇女62例，其中54例妇女再次妊娠，作为选取病例，年龄26～45岁，平均32.6岁。本组此次妊娠前共计159次不良结局的妊娠，其中12w内胚胎停育或空囊121次；13w至27w死胎34次；27w以后死胎4次。LA阳性者14例，ACA阳性者34例，LA和ACA均阳性6例。随机分为两组，研究组27例单用低分子肝素钙，对照组27例用泼尼松及低剂量阿司匹林，确诊后即开始治疗。

1.2 方法 ①妊娠丢失的病因筛查项目和治疗方法：对两组患者均进行详细全面检查，排除感染、遗传、内分泌等疾病。夫妻双方染色体核型分析正常；B超及妇科检查无明显异常；TORCH感染检查：风疹病毒、巨细胞病毒、弓形虫、沙眼衣原体、单纯疱疹病毒Ⅱ型、解脲支原体检查等均阴性；各项妇科内分泌检查，孕酮、雌激素、促黄体激素释放激素、促卵泡刺激素、三碘甲状腺氨酸、四碘甲状腺原氨酸及空腹血糖检查均正常；患者配偶行质量检查和肾功能检查；LA的阳性标准（胶乳凝集法检验）：稀释凝血酶原实验（PT）增高，稀释活化部分凝血酶时间（PTT）>2倍正常水平，ACA阳性标准（ELISA方法检验）：IgG或IgM抗体≥10U/ml，入选病例至少一项指标阳性。②治疗方法：低分子肝素钙治疗起始剂量为10 000 IU/d，查PTT/2 d，使PTT增至对照组1.2～1.4倍。实验组27例患者维持量基本在10 000 IU/d（皮下注射，q12 h），妊娠26w后剂量减半，1次/d。每4w查抗体，至抗体阴性则停药，再次阳性者则继续用药，停药时间一般在孕34～36w。对照组用药：泼尼松5 mg，po，qd，阿司匹林50 mg，po，qd，治疗期间每4w查抗体1次，若转阴则停药。治疗中注意药物不良反应，主要是出血，予调整剂量甚至停药。

1.3 统计学方法 应用SPSS 170统计软件处理数据，采用卡方检验和方差分析，以P

2 结果

两组孕妇妊娠结局及抗体清除率见表1，经统计学分析，两组患者活产率差异无统计学意义（P>005），抗体清除率比较差异有统计学意义（P

3 讨论

APA是一种以血小板和内皮细胞膜上带负电荷的心磷脂作为靶抗原的自身免疫抗体，是导致APS的主要病因。目前已发现多种，其中抗心磷脂抗体（antiCardiolipin antibodies，ACA）和狼疮抗凝物（1upus anticoagulant antibody，LA）被用来作为APS的实验室诊断标准。其产生原因主要有以下几种：如病毒感染、自身免疫性疾病、口服某些药物、有反复人工流产史的妇女及其他一些非自身免疫性疾病等。据统计生育期妇女阳性率约5%～20%，经体外受精的妇女则高达24%。LA和ACA阳性的妇女妊娠丢失率分别为38%和16%，而LA或ACA阴性的妇女妊娠丢失率则很低，仅为2%[2，3]。

导致不良妊娠结局的致病机制目前尚有争议。普遍认同的机制是凝血异常、血栓形成导致胎盘血供受损。但是高凝状态并不能解释所有流产，尤其是早期妊娠丢失和孕中晚期妊娠合并症。

在早期妊娠丢失胎盘中最常见的组织病理学异常是蜕膜血管内滋养层侵入缺陷，而不是绒毛血管内的血栓形成[4]。有研究表明妊娠早期，ACA可以干扰细胞滋养层与合体细胞滋养层的融合及羊膜的生长发育，并且与低密度脂蛋白有交叉反应，致使低密度脂蛋白被滋养细胞和母胎界面的其他细胞氧化，被氧化的低密度脂蛋白能抑制滋养细胞侵入，从而导致胎盘功能不全、先兆子痫和胎儿生长受限等[5]，从而导致妊娠的失败，这可能是流产、死胎多发生在孕早期的一个重要原因[6]。同时ACA相关的妊娠合并症可能主要是由自身免疫性炎症引起，也非血栓造成，小鼠模型实验表明APS小鼠死胎和胎儿生长受限的重要原因是ACA激活了补体系统，引发炎症[7，8]。但这毕竟是动物模型，目前还未有进一步报道。孕中晚期病理妊娠则与血管病变、血栓形成、梗塞所致的胎盘血流受损有关。妊娠期本身是一种高凝状态，加上ACA影响了各种凝血与抗凝血因子的功能，导致动、静脉血栓反复形成，胎盘血供受损，导致妊娠不良结局。

通过对疾病发病机制认识，目前对APA阳性孕妇的治疗主要分两种：①肾上腺皮质激素（如强的松）或大量免疫球蛋白，用以减少甚至去除APA。②肝素或阿司匹林，用以防止血栓形成。在治疗时机上则分为两个阶段，孕早期由于患者的血液凝集系统并未有明显改变，治疗目的以减少APA对滋养细胞的影响为主。孕中晚期由于主要病理改变是血栓导致胎盘血供受损，治疗目的以抑制血栓形成为主[9]。因为治疗目的的多样性，临床上多采用联合用药进行治疗，但是由于免疫球蛋白价格昂贵，免疫抑制剂长期应用可以导致假库欣综合征、产道感染或胎儿生长受限[10]，阿司匹林具有潜在的并发症包括新生儿先天缺陷及新生儿或母亲出血等风险，因此治疗上临床医生需要谨慎作出取舍[9]。

肝素传统的应用目的是抗凝，抑制血栓形成。而最近的研究表明肝素除了具有强大的抗凝作用外，还具有非常复杂的作用机理：①减弱caspase3活性，阻止早孕绒毛滋养细胞凋亡[11]。②本身具有强大的负电荷，吸附抗原抗体复合物，抑制免疫系统及T、B淋巴细胞增殖和致敏T淋巴细胞介导的迟发性变态反应，小剂量时还具有免疫增强作用。③可竞争性地抑制APA，减少孕早期流产等的发生，Kupferminc[12]通过用肝素清除APA治疗习惯性流产，取得了明显的疗效。因此，对于那些凝血功能没有异常的患者，依然可以应用肝素预防和治疗不良妊娠。并且低分子肝素不能通过胎盘，不良反应及风险性相对较小。对于顽固性流产患者，如常用药物激素、阿司匹林、肝素等治疗后效果不佳，可应用大剂量IVIG治疗，有较好效果[13]。Jeremic K等[14]研究发现低分子肝素加小剂量阿司匹林与免疫球蛋白疗效相当。因此，对于经济状况不太好的患者，可用其代替免疫球蛋白。

总之，肝素可应用于APA阳性孕妇的整个妊娠阶段，可对目前所认识的APA致病途径进行有效的干扰和切断，本资料通过单独应用肝素治疗反复妊娠丢失伴抗磷脂抗体阳性孕妇有显著的疗效，明显优于传统治疗方案，不仅能有效清除抗体，而且活产率明显高于对照组。

参 考 文 献

[1] 毛立群，杨静，闫燕华抗磷脂抗体与妊娠丢失的研究进展医学综述杂志，2004，10：379380.

[2] 王艳玲，吴华香抗磷脂综合征与妊娠丢失的研究进展中国妇幼健康研究杂志，2007，18：4446.

[3] Holmgren C， Aagaard K M， Rice J， et alAssociation between antiphospholipid antibodies and recurrent early miscarriageDoes a syndrome actually exist. Reproductive Immunology， 2006， 71（2）： 154.

[4] Sebire N J， Fox H， Backos M， et alDefective endovascular trophoblast invasion in primary antiphospholipid antibody syndromeassociated early pregnancy failure. Hum Reprod， 2002， 17（4）：10671071.

[5] Pavan L， Tsatsaris V， Hermouet A， Theroud P， EvainBrion D， Fournier T Oxidized lowdensity lipoproteins inhibit trophoblastic cell invasion. J Clin Endocrinol Metab， 2004， 89：196972.

[6] di Simone N， Meroni PL， Del Papa N， Raschi E， Caliandro D， De Carolis S， et alAntiphospholipid antibodies affect trophoblast gonadotropin secretion and invasiveness by binding directly and through adhered beta2glycoprotein I. Arthritis Rheum， 2000， 43： 140150.

[7] Giradi G， Berman J， Redecha P， et alComplement C5a receptors and neutrophils mediate fet al injury in the antiphospholipid syndrome. J Clin Invest， 2003， 112：164454.

[8] Meroni PL， DI Simone N， Testoni C， DAsta M， ACAia B， Caruso A Antiphospholipid antibodies as cause of pregnancy loss. Lupus， 2004，13（9）：64952.

[9] 李萍，朱付凡抗磷脂抗体对妊娠的影响中国优生与遗传杂志，2007，15（3）：1157.

[10] 敖文，杨程德抗磷脂综合征病理妊娠的机制和治疗进展上海医学，2009，32（12）：11325.

[11] A Hills F， M Abrahams v， GonzalezTimon B， Francis J， et al Heparin prevents programmed cell death in human trophoblast. Mol Hum Reprod， 2006 mar 23.

[12] Kupfenninc IJ， Fait G， IanyA， et alLowmolecularweight heparin for the P revention of obstetric comp Iications in women with thrombophilias. Hypertens Pregnancy， 2001， 20：3544.

[13] Triolo G， Ferrante A， AccardoPalumbo A， et aI IVIG in APS pregnancy Lupus，2004，13：731735.

[14] Jeremic K， Pervulov M， Gojnic M，et alComparison of two therapeutic protocols in patients with antiphospholipid antibodies and recurrent miscarriages. Vojnosanit Pregl，2005 Jun，62（6）：435