B7―H4在肾癌中的研究进展

【关键词】B7-H4；肾癌；研究进展

B7-CD28家族是共刺激分子，属于免疫球蛋白超家族。B7家族的成员包括B7-H1、B7-H2、B7-H3等。B7-H4又称为B7S1或者B7x，是2003年由Sica等[1]发现的属于B7家族的新成员。近来的研究对B7-H4尤为关注，B7-H4主要表达于抗原递呈细胞（APC）等多种细胞表面，在介导肿瘤免疫应答过程中扮演重要的角色。近年来，B7-H4作为肾癌检测标志物的研究逐渐增多，现对相关研究展开综述。

B7-H4基因位于人类1号染色体p11.1，在基因组上跨越66 kb，含有6个外显子和5个内含子。B7-H4基因编码一个含有282个氨基酸的蛋白，属I型跨膜糖蛋白，通过糖基磷脂酰肌醇铆定于细胞膜。基因测序显示小鼠与人的B7-H4基因氨基酸序列87%相同，说明该基因在进化中高度保守，可能具有重要的生物学功能。B7-H4基因位于一个具有免疫调节功能的基因座内，该基因座内有CD58、免疫球蛋白超家族2、3等免疫调控相关基因，这也说明它可能参与人体的免疫调节。

B7-H4可以负性调节T细胞的活化，抑制T细胞介导的免疫反应[2]。生物学功能主要包括：①对T细胞增殖的抑制作用，B7-H4主要通过抑制IL-2的分泌来抑制T细胞的增殖，而且其抑制作用具有剂量依赖性，CD28协同刺激分子也不能使其逆转；②减少细胞因子的产生，主要是抑制抗肿瘤效应性细胞因子的释放；③调控细胞周期，使T细胞的细胞增殖周期停滞在G0/G1，从而抑制了T细胞反应[3]。

研究发现，B7-H4广泛表达于人类的正常外周组织，但是通过免疫组织化学法却未能在这些组织中检测B7-H4蛋白，说明B7-H4在转录后其蛋白质翻译受到严格的限制[1、2、4]。在人类大多数肿瘤组织中表达却异常升高，如肾癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌，以及胃癌、甲状腺癌等[5]。另外，在肿瘤患者的血清和恶性胸腔积液中也能检测到可溶性的B7-H4蛋白[6]。说明B7-H4基因在人类肿瘤中的表达具有选择性和组织特异性，同时也提示B7-H4分子在肿瘤的发生发展过程中可能具有重要的功能。

肾癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤，占全身恶性肿瘤的2.39%，且有逐年上升的趋势。临床40%以上的肾癌患者无明显症状和体征，典型临床症状出现时已为肾癌晚期，无法行根治性手术切除。另外，目前认为肾癌是免疫性肿瘤，其对放化疗均不敏感。如果能早期诊断，对于肾癌患者获得最佳手术时机非常重要，可大大提高患者的生存率。因此，寻找可作为早期诊断及评判预后的特异性分子指标具有十分重要的临床意义。

Zhang等[7]研究发现B7-H4的T细胞抑制功能依赖其细胞膜定位，而B7-H4促进肿瘤细胞增殖和对抗凋亡的作用则与其细胞核定位密切相关。因此，B7-H4在肾癌中的表达与肾癌发生发展存在相关性。

Krambeck等[8]将259例肾癌新鲜冰冻标本进行检测，结果显示肿瘤细胞和肿瘤血管内皮上中B7-H4的表达率为81.5%，正常肾组织血管内皮上B7-H4的表达率仅6.5%，表明B7-H4可能参与肿瘤血管的新生和维持。B7-H4表达患者死于肾癌的概率是无B7-H4表达者的3倍。这些数据表明B7-H4可能成为判断肾癌患者预后的标志物和免疫治疗的有效靶标。

B7-H4分子表达异常可使机体由对肿瘤免疫监视发展为对肿瘤的免疫耐受，从而实现肿瘤免疫逃逸，最终导致肿瘤的发生发展。肾癌能经多种机制逃避机体的免疫监视，B7-H4可能在肾癌的发生、发展中起到重要作用。2008年，Thompson等[9]检测了101位肾透明细胞癌患者的血清可溶性B7-H4（sB7-H4），发现肾透明细胞癌组血清sB7-H4含量显著高于对照组，且与临床分期及病理分级呈明显的正相关。2011年，陈一鸣等[10]应用ELISA法检测40例肾癌患者与20例非肾癌患者血清中sB7-H4浓度，并且根据肿瘤分期、分级及T细胞亚群进行分类分组。结果与Thompson等实验结果相符合。说明肾癌患者血清sB7-H4水平与病情的进展相关。因此，B7-H4将成为肾癌患者最具潜能的血清标志物。B7-H4将改变肾癌缺乏早期诊断及判断预后的分子标志物的现状，为肾癌的早期诊断及判断预后提供新策略。

Crispen等[11]研究数据显示，B7-H4高表达的肿瘤患者复发率及病死率往往较高，预后较差，并且发现B7-H1和B7-H4与肾切除术后肾癌的进展相关，但未能明确B7-H4的关系。Jung等[12]对102例早期（T1）肾癌标本进行免疫组织化学染色，发现B7-H4表达阳性与T1期肾癌的术后复发呈显著性相关。吴岩等[13]检测40例肾癌患者在行根治术前、术后血清B7-H4水平的变化并随访6个月，发现患者术前血清sB7-H4水平明显高于正常对照组，术后血清sB7-H4水平随时问的推移逐渐下降，其中术后30d及以后下降最为明显。发患者术后B7-H4水平超过术前及术后未复发者。这些研究说明B7-H4有望成为判断预后积极检测肾癌复发的分子标志物。

因此，相关研究提示B7-H4在肾癌的发生发展中起着重要作用。B7-H4有望成为肾癌新的早期诊断、靶向治疗和预后判断的分子指标。

【参考文献】

[1]SICA GL，CHOI IH，ZHU G，et a1.B7-H4，a molecule 0f the B7 family，negatively regulates T cell immunity[J].Immunity，2003，18（6）：849-861.

[2]Choi IH，Zhu G，Sica GL，et al. Genomic organization and expression analysis of B7-H4，an immune inhibitory molecule of the B7 family . Immunol，2003，171（9）：4650-4654.

[3]王利飞，崔，刘翠莲，郝淑维. 协同共刺激分子B7-H4参与肿瘤免疫逃逸的研究进展[J]. 中国免疫学杂志，2015，01：139-141.

[4]PRASAD D V，RICHARDS S，MAI X M，et a1.B7S1，a novel B7 family member that negatively regulates T cell activation[J].Immunity，2003，18（6）：863-873.

[5]陶燕，洪梅.负性共刺激分子B7-H4在泌尿系肿瘤中的研究进展[J].浙江大学学报（医学版），2014， 04：480-485.

[6]徐春华，于力克.可溶性协同刺激分子B7-H4对恶性胸腔积液的诊断价值[J].中华医学杂志，2012，92（2）：117-118.

[7]Zhang L，Wu H，Lu D，et al.The costimulatorymolecule B7-H4 promote tumor progression and cellproliferation throughtranslocating into nucleus[J].oncogene，2013，32（46）：5347-5358.

[8]Krambek A E，Thompson R H，Dong H，et a1.B7-H4 expression in renal cell carcinoma and tumor vasculature： associations with cancer progression and survival[J].Proc Natl AcadSci USA，2006，103（27）：10391-10396.

[9]Thompson RH，Zang X，Lohse CM，et a1.Serum-Soluble B7x is elevated in renal cell carcinoma patients and is associated with advanced stage[J].Cancer Res，2008，68（15）：6054-6058.

[10]陈一鸣，高建平，何小舟，徐仁芳，许贤林. 肾癌患者血清中可溶性B7-H4表达及临床意义[J]. 交通医学，2011，06：567-569.

[11]Crispen PL，Boorjian SA，Lohse CM，et al. Predicting disease pmgtmssion after

nephrectomy for localized renal cell carcinoma：the utility of prognostic models and molecular biomarkers.Cancer，2008，l 13（3）：450―460.

[12]JungSG，Chol K U，Lee S D，et a1.TheRelationship between B7-H4 expression andclinicopathologicalcharacteristics in clinical stage T1 conventional renal cell carcinoma[J]. KoreanJUrol，2011，52（2）：90-95.

[13]吴岩，陈一鸣，程晓冬，施卫国，顾震华，董坚，丛军. 肾癌根治术前后患者血清sB7-H4水平变化及意义[J]. 山东医药，2011，46：40-41.