B7—H4与肿瘤

摘要：在世界范围内，癌症是一个主要死亡原因。目前，对肿瘤的免疫治疗已成为继手术和化、放疗后的一种有效疗法而被广泛应用于临床。有效的抗肿瘤免疫治疗依赖于 T 淋巴细胞的有效活化。B7-H4，是协同刺激分子B7家族的最新成员，属于负性协同刺激分子，通过抑制T细胞的活化和相关功能，使肿瘤细胞逃避宿主的特异性细胞免疫应答，从而在肿瘤的免疫逃逸过程中发挥重要作用，随着对协同刺激分子研究的深入，发现它在肿瘤细胞上也存在表达，并直接影响着肿瘤细胞的生物学行为。

关键词：B7-H4，肿瘤，负性协同刺激分子，免疫逃逸

在世界范围内，癌症是一个主要死亡原因。目前，对肿瘤的免疫治疗已成为继手术和化、放疗后的一种有效疗法而被广泛应用于临床。有效的抗肿瘤免疫治疗依赖于 T 淋巴细胞的有效活化。T细胞的活化需要双重信号协同作用，一是TCR /CD3与抗原肽-MHC复合物结合产生的抗原刺激信号，二是由抗原提呈细胞（APC）提供的协同刺激信号，包括B7家族和其他协同刺激分子，B7-H4，又被称为B7x或B7S1，是协同刺激分子B7家族的最新成员，属于负性协同刺激分子，通过抑制T细胞的活化和相关功能，使肿瘤细胞逃避宿主的特异性细胞免疫应答，从而在肿瘤的免疫逃逸过程中发挥重要作用，随着对协同刺激分子研究的深入，发现它在肿瘤细胞上也存在表达，并直接影响着肿瘤细胞的生物学行为。

1 B7-H4 在肺癌中的表达

陈成[1]研究发现B7-H4在肺癌组织中的表达与肺癌的临床分期和淋巴结转移显著相关，实验还研究了癌组织中B7-H4的表达与间质中浸润淋巴细胞的关系，发现在59例肺癌标本中，B7-H4表达阳性的标本CD8+细胞的数量明显低于B7-H4表达阴性标本，提示了B7-H4分子可抑制肿瘤组织中的T细胞的功能，而介导肿瘤细胞的免疫逃逸。

2 B7-H4 在卵巢癌中的表达

2006 年Simon等[2]的研究发现在卵巢癌组织溶解物中B7-H4蛋白呈高表达，卵巢癌患者血清标本中的B7-H4 的表达明显高于健康人和患良性妇科病者。仲国庆[3]利用免疫组化法研究卵巢癌组织中B7-H4的表达时发现，卵巢癌组织中B7-H4阳性表达率78.4%（40/51）明显高于正常卵巢组织16.7%（1/6），实验还研究了B7-H4在卵巢浆液性肿瘤组织中的表达情况，结果表明B7-H4的表达与分化程度、淋巴结转移有关，而与年龄、临床分期及腹水细胞学无相关。提示卵巢癌组织中B7-H4的表达可能与肿瘤组织的恶性转变及淋巴组织转移有关.

3 B7-H4 在肾细胞癌中的表达

Krambeck AE[4]等研究发现B7-H4在肾细胞癌组织标本中的阳性表达率为59.1%，并且B7-H4的阳性表达与患者的临床病理特征有关，包括患者的全身症状、肿瘤的坏死情况、肿瘤的大小、分期、分级。表明B7-H4在肾细胞癌发生、发展中的重要作用。研究还发现B7-H4阳性表达的肿瘤患者因肾细胞癌致死的可能性是B7-H4 阴性表达的肿瘤患者的三倍。提示 B7-H4可能是判断肾细胞癌患者预后的潜在的有意义的标记物。

4 B7-H4 在胃癌中的表达

蒋敬庭等[5]研究发现B7-H4在胃癌组织中高表达，并且与患者临床病理指标（浸润程度和淋巴结转移）显著相关，侵入肌层组和淋巴结转移组B7-H4的阳性率分别高于未侵入肌层组和未转移组，研究还发现B7-H4的高表达与患者的生存时间负相关，证实了B7-H4是一种负性调节分子。

5 B7-H4 在前列腺癌中的表达

Zang X 等研究发现B7-H4和B7-H3分别在99%和93%的肿瘤细胞中高表达。两者的肿瘤细胞染色阳性率的中位百分比均为80%。B7-H4和B7-H3分别在120例（15%）和212例（26%）中呈强阳性染色。B7-H4和B7-H3呈强阳性染色的病例术后出现肿瘤扩散的机会显著增高。研究还发现B7-H4和B7-H3呈强阳性染色的病例具有更高的复发风险，其肿瘤特异性死亡率也显著升高。此研究中B7-H4和B7-H3在前列腺癌中的高表达，提示疾病扩散和预后不良，B7-H4可能成为前列腺癌免疫治疗的一个新靶点。

目前普遍认为多种人类肿瘤发生的免疫抑制机制是B7-H4在肿瘤微环境中的选择性表达。因此，控制B7-H4的表达成为人类肿瘤治疗的新策略。但是对于B7-H4的具体作用机制尚未明确，应明确B7-H4在个体肿瘤微环境中的功能。对B7-H4的表达与临床、病理因素关系的研究，提示B7-H4有可能成为人恶性肿瘤诊断和免疫治疗新靶位，也为综合治疗恶性肿瘤提供了新的策略。

参考文献

[1]陈成.负性协同刺激分子B7-H4 在肺癌免疫逃逸中的作用及其机制[D].苏州大学，2012

[2]Simon I， Zhuo S， Corral L， et al. B7- h4 is a novel membrane bound protein and a candidate serum and tissue biomarker for ovarian cancer[J].Cancer Res， 2006，66（3）：1570-1575

[3]仲国庆.B7-H4蛋白在卵巢癌组织中的表达及意义[D].泰山医学院，2010

[4]Krambeck AE， Thompson RH， Dong H， et al.B7-H4 expression in renal cellcarcinoma and tumor vasculature： associations with cancer progression and survival [J].ProcNatlAcad Sci USA，2006，103（27）：10391-10396

[5]蒋敬庭，吴昌平，沈月平，等.共刺激分子B7-H4在胃癌组织中表达及其与预后的关系[J].中华实验外科杂志，2009，26（9）：1155-1158