β-内酰胺类与喹诺酮类联合使用国内现状

中图分类号：R969.2 文献标识码：B 文章编号：1005-0515（2012）1-209-02

随着医药科技的发展和新药种类的增多,为临床治疗提供了更多选择。但如果不合理用药，则不仅增加了患者的经济负担，而且极易造成耐药菌的产生，给人类健康带来严重危害。由于喹诺酮类与内酰胺类药物是作为临床广泛应用的抗感染药物之中的两种较成熟的药物，故对其联合应用现状做出综述。

1 国内耐药问题的流行

据文献[1]显示,1993.8～1996.5住院病人下呼吸道感染菌对三代头孢如头孢他啶、头孢曲松的敏感率很高,特别是舒普深的敏感率高达96%;对于金黄色葡萄球菌敏感率为100 %。喹诺酮类抗生素环丙沙星对几种常见致病革兰阴性杆菌的敏感率都很高,在80%;环丙沙星对金黄色葡萄球菌的敏感率也在70%。而08年的调查中[2]的阴性杆菌对喹诺酮类环丙沙星、可乐必妥敏感率为50%,头孢他啶的敏感率为60%,舒普深的敏感率为70%～80%。细菌种属发生变迁,它的耐药性增强,致使临床控制感染更困难。目前,尚缺乏既安全又有效的单一抗菌药物治疗。其中,金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和粪肠球菌是最常见的革兰阳性菌,其耐药性发展十分严重,β-内酰胺酶产生率很高,而甲氧西林耐药葡萄球菌属更是呈现了多重耐药。

2 联合用药的意义

对于以上耐药问题的日渐流行，专家认为大部分院内感染致病菌尤其是呼吸道感染致病菌多为条件致病菌。因此,严格控制抗生素的使用尤为重要,同时也能减少耐药菌的产生。对于已发生感染的病人应及时做痰培养及药敏试验,以选择有效的抗生素。在应用抗生素时,要注意抗生素的合理应用，合理的联合用药也是预防耐药菌产生的重要手段[3]。

抗菌药物联合应用的意义在于增强抗菌药物的协同作用,提高疗效;避免诱导细菌产生耐药性;减少毒性较大药物剂量,降低不良反应。而不合理的联用反而降低疗效,增加不良反应和产生耐药性机会。因此要严格控制联合用药。以下5种情况可作为联合应用抗生素的参考指征:1)混合感染。2)严重感染。3)感染部位为一般抗菌药物不易透入者。4)抑制水解酶的菌种感染。5)为防止耐药菌株的发生而需要长期使用抗生素类药物者,而该类细菌极易产生抗药性如结核菌。

3 国内两药联合应用现状

据文献报道[4]，在使用抗菌药物中,单一抗菌药物治疗占32.8% ,联合用药占67.2%，在医院抗菌药物联合应用现象普遍，如呼吸内科常用盐酸左氧氟沙星注射剂+第3代头孢菌素。这是由于盐酸左氧氟沙星注剂对铜绿假单胞菌、肺炎链球菌等有良好的抗菌作用,与头孢曲松等联用,可增强疗效。

因现在医院的ICU感染中，铜绿假单胞菌感染难以控制已相当普遍，再加上二重感染，似已成为临终前的必然之路。故治疗铜绿假单胞菌感染须遵循下列原则[5]：（1）直接应用强有力的抗生素，减少不合适的经验性抗生素的单用，防止引发耐药。（2）降阶梯治疗，一旦有药敏报告，应选用最强力的抗生素，注意疗程，严防二重感染发生。（3）联合用药是防止产生耐药的有益措施。目前对环丙沙星与β-内酰胺类药物联合应用的体外效应研究在各报道中有所差异。但大部分文献报道此类组合主要表现出相加和无关作用。Lorenzo等[6]报道环丙沙星与不同种β-内酰胺类药物联合呈现协同相加作用,但不同组合的协同出现率不同,环丙沙星联合头孢他啶或阿米卡星呈现最好的体外效应。宦定才等[7]研究发现,环丙沙星与哌拉西林联用以协同和相加作用为主,无拮抗效应。由于阿米卡星与β-内酰胺类药物的较强的协同作用, 临床上常将其作为一种治疗多重耐药铜绿假单胞菌的方案,但由于阿米卡星的肾毒性及其在肺部扩散浓度较低等因素限制了它的应用, 因此环丙沙星与β-内酰胺类药物联合对抗多重耐药铜绿假单胞菌为较好的选择。

据报道[8],加替沙星与头孢美唑联用后,体外抗菌活性明显增强，头孢美唑与加替沙星联合应用后对大肠埃希60%为协同作用,40%为相加作用,没有拮抗作用;对肺炎克雷伯菌53.85%为协同作用,38.46%为相加作用,7.69%无关作用。故认为这可能由于两类药物抗菌机制不同,分别作用于细菌的DNA螺旋酶和细菌的细胞壁,达到多靶点协同杀菌的目的,从而提高抗菌活性。国内文献[9]，头孢硫脒与氟喹诺酮类3种抗菌药物环丙沙星、左氧沙星、加替沙星联合应用后对革兰阳性球菌基本表现为协同作用和相加作用,并以协同作用为主,无拮抗作用。从作用机制来看，头孢硫脒可抑制细菌细胞壁粘肽合成酶,氟喹诺酮类药物则抑制DNA 旋转酶和拓扑异构酶[10],两类药物多靶点的杀菌作用可能是两者具有协同杀菌效应的机制。

以上为体外数据，从临床上看，我国CAP患者的常见病原体为肺炎链球菌、肺炎衣原体等。重症CAP入院时,往往没有病原学诊断结果,需根据临床经验及时选用抗生素,若选用不当,可延误病情。而且重症CAP患者一般年龄大,主要由革兰阳性菌感染引起,如患有糖尿病、COPD等疾病,革兰阴性菌感染机会增多。依据《抗菌药物临床应用指导原则》对住院重症CAP，抗菌药物可联合用药，旨在增加抗菌覆盖面，提高抗菌疗效，降低毒副反应，联合用药原则上限于2种药物联用。由于大环内酯类抗生素的抗菌谱相对较小,且肺炎链球菌对其耐药率较高 ,而β-内酰胺类抗生素对非典型致病原完全无效,故新氟喹诺酮类在抗微生物谱方面占有优势。

4 两类药物间配伍禁忌

关于二者间的配伍禁忌常有报道；头孢哌酮钠与环丙沙星存在配伍禁忌[11] ,头孢哌酮钠与依诺沙星存在配伍禁忌[12],头孢哌酮钠与氧氟沙星存在配伍禁忌[13],现已证明头孢他啶和环丙沙星也存在配伍禁忌。由此想到第三代喹诺酮类与第三代头孢菌类抗生素可能存在配伍禁忌,仍有待于进一步探讨。

参考文献

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[8]王辰允 ,裴斐 ,王睿 ,柴栋 ,王春 头孢硫脒与三种氟喹诺酮类抗菌药物合用对革兰阳性球菌的抑制作用[J].药学学报 2003，19（6）：0432.

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[11]吕红,崔桂顺. 舒普森与诺佳存在配伍禁忌. 护理研究, 2006, 20(8) : 2117.

[12]吴静,兰翠霞. 头孢哌酮钠舒巴坦钠与依诺沙星存在配伍禁忌. 护理学杂志, 2007, 22 (1) : 37.

[13]吕丽,韩笑峰,王书香. 氧氟沙星注射液与头孢哌酮钠注射液存在配伍禁忌. 滨洲医学院学报, 2005, 28 (6) : 419.