重组人血管内皮抑制素联合顺铂和博来霉素治疗肺癌恶性胸腔积液的效果比较

[摘要] 目的 观察重组人血管内皮抑制素联合顺铂和博来霉素治疗肺癌恶性胸腔积液的近期效果及安全性。 方法 2011年10月～2013年10月，将73例肺癌伴恶性胸腔积液的患者经胸腔内置中心静脉导管排尽积液后随机分为A、B组。A组37例给予胸腔内灌注重组人血管内皮抑制素30 mg+顺铂40 mg；B组36例给予胸腔内灌注重组人血管内皮抑制素30 mg+博来霉素粉针60 mg，两组均每周给药1次，连续给药3周。评价两组患者胸腔积液减少量的近期疗效、Karnofsky体力状况评分、不良反应发生率及生存率。 结果 胸腔积液减少量的近期疗效：A组的总有效率为72.97%，B组为88.89%，两组比较，差异无统计学意义（χ2=2.98，P>0.05）。A组的KPS体力状况评分改善率为37.84%，B组为61.11%，两组比较，差异有统计学意义（χ2=3.87，P0.05）。两组的6个月生存率（A组为86.49%，B组为94.44%）差异无统计学意义（χ2=0.57，P>0.05），1年生存率（A组为54.05%，B组为77.78%）差异有统计学意义（χ2=4.56，P

[关键词] 重组人血管内皮抑制素；顺铂；博来霉素；恶性胸腔积液

[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2015）07（b）-0118-04

[Abstract] Objective To observe the short-term curative effect and safety of recombinant human endostatin combined with cisplatin and bleomycin in the treatment of malignant pleural effusion induced by lung cancer. Methods From October 2010 to October 2013，73 patients with lung cancer complicated with malignant pleural effusion were randomly divided into group A and group B after complete discharge of effusion by implanting central venous catheter in thoracic cavity.37 patients in group A were given pleural infusion of 30 mg recombinant human endostatin+40 mg of cisplatin while 36 patients in group B were given pleural infusion of 30 mg of recombinant human endostatin+60 mg of bleomycin injection.The drug was administered once a week for continuous 3 weeks.Short-term curative effect of decreased volume of pleural effusion，Karnofsky performance score，the incidence rate of adverse reaction and survival rate was assessed between two groups of patients. Results Short-term curative effect of decreased volume of pleural effusion：total effective rate in group A was 72.97%，while it was 88.89% in group B，and there was no statistical difference between two groups （χ2=2.98，P>0.05）.The improvement rate of KPS physical condition score was 37.84% in group A，while it was 61.11%，in group B，and there was a statistical difference between two groups （χ2=3.87，P0.05）.There was no statistical difference of 6-month survival rate （it was 86.49% in group A and 94.44% in group B） （χ2=0.57，P>0.05）；there was a statistical difference of 1-year survival rate （it was 54.05% in group A and 77.78% in group B） （χ2=4.56，P

[Key words] Recombinant human endostatin；Cisplatin；Bleomycin；Malignant pleural effusion

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，约50%的中晚期患者会出现恶性胸腔积液，且发展迅速而不易控制，严重影响患者的生活质量。目前，由肺癌导致的恶性胸腔积液无统一标准治疗方案，临床上多采用胸腔引流和局部化疗相结合的方式。近年来，研究[1-4]发现，血管内皮生长因子（VEGF）是恶性胸腔积液形成的关键介质，具有强大的促进血管新生和增加血管通透性的作用。重组人血管内皮抑制素特异性地作用于肿瘤新生血管内皮细胞并抑制其迁移、诱导其凋亡，达到“饿死”肿瘤细胞的目的[5-7]。鉴于此，本研究对重组人血管内皮抑制素联合顺铂和博来霉素治疗肺癌恶性胸腔积液进行疗效评价，以期为临床应用提供科学参考依据。

1资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年10月～2013年10月在两院（封开县第二人民医院和肇庆市肺科医院）接受重组人血管内皮抑制素联合顺铂和博来霉素胸腔内注射治疗73例肺癌晚期的恶性胸腔积液患者。其中男44例，女29例，年龄34～77岁，平均（45.32±5.89）岁。腺癌34例，鳞癌24例，腺鳞癌11例，小细胞癌4例。入选标准：①入院前已经B超或X线检查证实有中度或重度胸腔积液，且病理学检查积液中有恶性肿瘤细胞；②入院前未进行过胸腔内灌注化疗（时间≥4周），且Karnofsky（KPS）体力状况评分≥60分，预计生存期≥3个月；③血常规、肝肾功能及心脏功能检查均无异常，自愿接受胸腔内注射药物治疗并签署知情同意书。依入院顺序随机分为A组37例和B组36例，两组的年龄、性别及肺癌类型等差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

所有研究对象在B超定位后经皮一次性中心静脉置管行胸腔闭式引流术，尽可能将胸腔积液引流干净（2～3 d），并记录引流量。具体治疗方案：A组给予重组人血管内皮抑制素（山东先声麦得津生物制药有限公司，批号：S20050088）30 mg+20 ml生理盐水、顺铂（齐鲁制药有限公司）40 mg+30 ml生理盐水；B组给予重组人血管内皮抑制素（同上）30 mg+20 ml生理盐水、博来霉素粉针（海正辉瑞制药有限公司，批号：H20059038）60 mg+20 ml生理盐水。注药后嘱咐患者2 h内每15～20 min变换，让药物与胸腔充分接触。两组均每周给药1次，连续给药3周后观察近期疗效，且给药期间均给予常规对症支持治疗。

1.3 疗效评价标准及观察指标

1.3.1 胸腔积液减少量疗效判断标准 根据胸部X线和（或）B超检查，按照WHO标准进行评定。①完全缓解（CR）：胸腔积液消失，时间≥1个月；②部分缓解（PR）：胸腔积液减少≥50%，时间≥1个月；③无效（NR）：胸腔积液减少

1.3.2 Karnofsky体力状况评分标准 ①可进行正常活动，有一些症状或体征，KPS评分≥80分；②生活能大部分自理，但偶尔需要别人帮助，KPS评分=60分；③生活不能自理，需要特别照顾和帮助，KPS评分=40分；④病重，需要住院和积极支持治疗，KPS≤40分。治疗后 KPS 评分增加20分为改善，无增加为稳定，减少20分为下降。

1.3.3 不良反应 按照1989年WHO药物临床试验常见不良反应分级标准，分为0～Ⅳ度，包括心律失常、恶心呕吐及腹泻、发热、白细胞减少等。

1.4 统计学处理

数据采用SPSS 15.0软件进行分析、处理，计数资料比较采用χ2检验，以P

2 结果

2.1 两组胸腔积液减少量近期疗效的比较

A组的总有效率为72.97%，B组为88.89%，两组比较，差异有统计学意义（χ2=2.98，P>0.05）（表1）。

2.2 两组KPS体力状况评分改善率的比较

A组的KPS体力状况评分改善率为37.84%，明显低于B组（61，11%），两组比较，差异统计学意义（χ2=3.87，P

2.3 两组不良反应发生率的比较

两组的不良反应发生率均较低，未出现Ⅲ度以上的不良反应，主要不良反应为心律失常、恶心呕吐及腹泻、发热、白细胞减少等，两组的不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）（表3）。

2.4 两组患者生存率的比较

两组患者分别于治疗后6个月、1年进行电话随访，两组的6个月生存率差异无统计学意义（χ2=0.57，P>0.05），两组的1年生存率差异有统计学意义（χ2=4.56，P

3 讨论

3.1 重组人血管内皮抑制素治疗肺癌恶性胸腔积液的作用机制

恶性胸腔积液是肺癌晚期累及胸膜所致的常见并发症，其产生与胸腔毛细血管通透性增加、肺部淋巴结肿大导致淋巴、血液回流受阻、血管以及病变胸膜VEGF大量分泌等有关。近年来大量国外研究资料[8-12]表明，VEGF与恶性胸腔积液的形成密切相关，VEGF（又称血管通透因子）能提高病变胸膜血管通透性，刺激肺癌肿瘤血管的发生、生长，导致VEGF水平越高，胸腔积液产生的速度越快。目前理论研究认为，通过拮抗VEGF的活性可有效减少胸腔积液的形成，所以抑制VEGF的活性是恶性胸腔积液治疗的重要靶点之一。重组人血管内皮抑制素（YH-16）主要作用靶点是肿瘤血管、肿瘤新生血管及肿瘤血管内皮细胞，在动物实验模型上体现其高效抗肿瘤血管和其血管内皮增殖抑制效应。其作用机制：①抑制肺癌病变新生血管的形成，通过特异性作用于病变血管内皮细胞，中断病变血管的血液来源，发挥抑制病变内皮细胞的增殖、分化和迁移作用，导致肺癌细胞凋亡；②抑制VEGF活性，特异性识别并结合α5β1等内皮细胞表面整合蛋白，阻止VEGF与纤粘蛋白结合发生黏附移行，抑制细胞间胞质定位，最终降低VEGF生物活性作用，从而影响胸膜微血管通透性作用达到减少恶性胸腔积液产生的目的；③协同化疗药物起“杀手”作用，通过阻断基质金属蛋白酶（MMPs）活性作用，降低微血管通透性，重新建立促血管生成因子和抗血管生成因子之间动态平衡，诱导肺癌肿瘤血管正常化，因此，重组人血管内皮抑制素正是通过抑制上述靶点机制发挥有效控制恶性胸腔积液的作用。

3.2 重组人血管内皮抑制素联合顺铂和博来霉素治疗肺癌恶性胸腔积液的效果评价

目前，相关研究报道[13-16]显示，重组人血管内皮抑制素联合胸腔内化疗药物治疗恶性胸腔积液有较高的疾病控制率和临床有效率，常见化疗药物为顺铂和博来霉素。黄莉[17]的研究结果显示，重组人血管内皮抑制素联合顺铂胸腔灌注治疗肺癌恶性胸腔积液的总有效率为78%，且不良反应少，具有较高的安全性。罗家友等[18]的研究结果表明，重组人血管内皮抑制素联合博来霉素注射液胸腔内注射治疗肺癌胸腔转移的总有效率为82.4%，且联合治疗后患者生活质量明显改善，无严重并发症发生。目前，国内有关重组人血管内皮抑制素联合顺铂和博来霉素治疗肺癌恶性胸腔积液的效果比较、分析报道甚少。本研究结果显示，两组可明显减少胸腔积液量，差异无统计学意义（P>0.05），但是重组人血管内皮抑制素联合博来霉素治疗比联合顺铂的效果更确切些，这可能与其在治疗中发挥不同协同作用机制有一定相关性，因为博来霉素在治疗胸腔积液中被作为一种温和硬化剂，顺铂则是通过细胞毒性而非硬化剂作用。同时结果显示，两组的不良反应发生率均较低，A组不良反应多为Ⅰ～Ⅱ级胃肠道反应，其次Ⅰ～Ⅱ级骨髓抑制；B组不良反应一般为胸痛和发热，两组的不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。结果表明两组均可有效延长患者生存期，B组的1年生存率明显高于A组，这可能与患者家庭经济条件有很大关系。由于顺铂价格低廉，不良反应多，而博来霉素价格相对较昂贵，不良反应少，多用于老年患者。

总之，重组人血管内皮抑制素联合顺铂和博来霉素治疗肺癌恶性胸腔积液均具有较好的疗效，且不良反应少，为临床综合治疗恶性胸腔积液提供了新思路。

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（收稿日期：2015-03-24 本文编辑：许俊琴）