维甲酸与亚砷酸双诱导结合化疗治疗急性早幼粒细胞白血病的临床效果

[摘要] 目的 观察维甲酸与亚砷酸双诱导结合化疗治疗急性早幼粒细胞白血病的临床效果。 方法 选取2011年1～10月本院收治的急性早幼粒细胞白血病患者50例，按随机数字表法将其分成实验组25例，对照组25例。实验组应用维甲酸与亚砷酸双诱导及化疗方案治疗，对照组应用维甲酸诱导结合化疗治疗，比较两组的临床效果和不良反应发生情况。 结果 实验组的高白细胞血症持续时间为（10.21±3.63）d，完全缓解（CR）率为96.0%，3年内死亡率为4.0%，达CR时间为（30.21±5.31）d，对照组分别为（16.21±5.32）d、88.0%、12.0%、（44.62±6.32）d，观察组的高白细胞血症持续时间短于对照组，CR率高于对照组，3年死亡率低于对照组，达CR时间短于对照组（P0.05）。 结论 维甲酸与亚砷酸双诱导结合化疗治疗急性早幼粒细胞白血病的效果满意，值得临床进一步推广应用。

[关键词] 维甲酸；亚砷酸；化疗；急性早幼粒细胞白血病

[中图分类号] R733.71 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2015）07（b）-0133-03

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of double induction of retinoic acid and arsenious acid combined chemotherapy in the treatment of acute promyelocytic leukemia. Methods From January to October in 2011，50 patients with acute promyelocytic leukemia admitted into our hospital were selected and evenly divided into experimental group and control group according to the random number table method.In experimental group，double induction of retinoic acid and arsenious acid combined chemotherapy was applied，while in control group，induced retinoic acid combined with chemotherapy was adopted.The clinical effect and incidence of adverse reaction between two groups was compared respectively. Results In experimental group，duration time of high white blood cell disease was （10.21±3.63） d，the complete remission （CR） rate was 96.0% and mortality rate within 3 years was 4.0%，the time of achieving CR was （30.21±5.31） d.These indexes in control group was （16.21±5.32） d， 88.0%，12.0% and （44.62±6.32） d respectively.In comparison with the control group，the duration time of high white blood cell disease was shorter，CR rate was higher，mortality rate within 3 years was lower，time of achieving CR was shorter （P0.05）. Conclusion double induction of retinoic acid and arsenious acid combined chemotherapy in the treatment of acute promyelocytic leukemia can obtain a satisfactory effect，which is worthy of further promotion and application in clinic.

[Key words] Retinoic acid；Arsenious acid；Chemotherapy；Acute promyelocytic leukemia

急性早幼粒细胞白血病为M3型急性髓细胞白血病，临床症状表现为感染、贫血、出血。急性早幼粒细胞白血病发病急，死亡率高，给予早期诱导治疗，可改善预后。研究[1]指出，急性早幼粒细胞白血病患者应用全反式维甲酸（ATRA）治疗，可以获得较高的缓解率，但治疗后复发率较高。本研究对本院收治的急性早幼粒细胞白血病患者应用维甲酸与亚砷酸双诱导结合化疗治疗，效果满意。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2011年1～10月入住本院的急性早幼粒细胞白血病患者50例，按随机数字表法将其分成实验组25例，对照组25例。全部患者均经骨髓涂片细胞学检查确诊。实验组：男女比例为15∶10，年龄15～46岁，平均（34.22±2.15）岁；对照组：男女比例为14∶11，年龄16～46岁，平均（34.44±2.17）岁。两组病例均有不同程度的发热、乏力、皮肤黏膜出血、口腔溃疡、阴道出血，均自愿参与本研究。两组患者的基线资料差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究内容经本院医学伦理委员会批准，研究内容患者或人知情同意。

1.2 治疗方法

对照组应用维甲酸+化疗进行诱导缓解。维甲酸总剂量控制在30～60 mg，分次口服，2～3次/d；凝血异常改善或初始白细胞正常后改为化疗，化疗方案：单用柔红霉素40～60 mg，共3 d，直至疾病完全缓解为止。实验组在对照组基础上加用亚砷酸治疗，将10 mg亚砷酸加入至500 ml 5%葡萄糖注射液中，静脉滴注，时间以3～4 h为宜，1次/d，坚持治疗28 d。治疗过程中，患者白细胞增高>10×109/L，需减少亚砷酸、维甲酸用量；出现明显骨髓抑制时，应停药并给予细胞因子支持治疗。疾病缓解后应用化疗和维甲酸、亚砷酸交替循环巩固治疗，中、大剂量阿糖胞苷巩固1次，治疗期间对PML-RARα融合基因进行监测，并给予抗感染、输血等对症支持治疗。两组患者均规律随访3年。

1.3 观察指标

两组的高白细胞血症持续时间、完全缓解（CR）率、达CR时间，不良反应发生情况以及3年死亡率。

1.4 评价标准[2]

完全缓解评价标准：临床无白血病细胞浸润所致症状和体征。血象：男性Hb≥100 g/L，女性≥90 g/L；中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L；血小板≥1.5×109/L；外周血细胞分类中无白血病细胞；骨髓象：原粒细胞+早幼粒细胞≤5%。

1.5 统计学处理

数据采用SPSS 11.0软件进行统计分析，计量资料以x±s表示，采用t检验，计数资料以%表示，采用χ2检验，以P

2 结果

2.1 两组高白细胞血症持续时间、CR率、3年内死亡率、达CR时间的比较

实验组高白细胞血症持续时间为（10.21±3.63）d，CR率为96.0%，3年内死亡率为4.0%，CR时间为（30.21±5.31）d，与对照组比较，差异有统计学意义（P

2.2 两组不良反应发生率的比较

两组高白细胞、骨髓抑制、心功能异常等不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。

3 讨论

急性早幼粒细胞白血病是由于特异性染色体易位，导致PML-RARα融合基因干扰ATRA作用的信号传导，抑制ATRA活性，发生弥散性血管内凝血，而引发一系列临床症状[3-4]，化疗是急性早幼粒细胞白血病的主要治疗手段。临床单纯化疗治疗急性早幼粒细胞白血病，虽然可杀伤肿瘤细胞，但总体疗效欠满意；单用维甲酸诱导+化疗治疗急性早幼粒细胞白血病，可获得较高的CR率，但CR的持续时间短暂，少数患者会出现白细胞分化综合征[5-6]，影响临床疗效。

近年来，亚砷酸及ATRA的应用使该疾病的治疗效果明显提高。有学者[7]观察了ATRA和亚砷酸双诱导联合化疗治疗急性早幼粒细胞白血病的效果，结果显示，全部患者疾病均完全缓解，无严重或不可逆的毒性反应，3年内无死亡病例，提示ATRA和亚砷酸双诱导联合化疗治疗急性早幼粒细胞白血病，效果可靠，毒性反应小。本研究结果显示，实验组的高白细胞血症持续时间为（10.21±3.63）d，CR率为96.0%，死亡率为4.0%，达CR时间为（30.21±5.31）d，与对照组比较，差异有统计学意义（P

亚砷酸为我国传统医学的一味中药，对早幼粒白血病细胞具有细胞凋亡和诱导分化的作用[10-11]。维甲酸能与嵌合受体结合，去除对细胞分化的阻滞，使急性早幼粒细胞白血病细胞被诱导分化为成熟细胞。ATRA可通过作用于PML-RARα融合蛋白RARα部位，诱导早幼粒细胞成熟，进而发挥抗急性早幼粒细胞白血病的效果[12-13]。ATRA诱导治疗，一般不会使患者出现严重骨髓抑制，此外，该疗法还能降低患者出血率及感染率，但ATRA治疗也有自身局限性，其容易增加患者对ATRA的耐药性，使患者出现维甲酸综合征。

亚砷酸可作用于PML部分，降低PML-RARα融合蛋白。亚砷酸联合维甲酸进行诱导治疗，可产生协同促分化作用，增加相互之间的敏感性，且无交叉耐药性。有研究数据显示[13]，亚砷酸联合维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病患者，缓解率可达95.2%～100.0%。

本研究的不良反应中，胃肠道反应比较少见，认为与治疗过程中合用5-羟色胺3受体拮抗剂相关（5-羟色胺3受体拮抗剂具有较强的镇吐作用）。实验组和对照组病例均出现了不同程度的维甲酸综合征，经短暂停药或加用地塞米松后缓解。两组病例均出现了高白细胞，但未发生高白细胞综合征，认为与化疗药物应用持续时间短、高白蛋白被早期控制相关。此外，两组病例还出现了肝功能损害（转氨酶升高）、心脏毒性反应（心率加快、心慌、心电图S-T段改变），经对症治疗后均好转，未影响后续治疗。

维甲酸与亚砷酸双诱导结合化疗可有效治疗急性早幼粒细胞白血病，为进一步保证治疗效果，治疗过程中应密切注意维甲酸综合征等不良反应[14]，若有异常立即对症处理；急性早幼粒细胞白血病患者疾病完全缓解后，定期监测PML-RARα可提前发现分子学复发，避免血液学复发[15]。

综上所述，维甲酸与亚砷酸双诱导结合化疗治疗急性早幼粒细胞白血病，效果满意，值得各级医院进一步推广、应用。

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（收稿日期：2015-04-07 本文编辑：许俊琴）