恩度与高聚生联合化疗治疗恶性胸腹腔积液疗效评价

【摘要】 目的：观察胸膜腔及腹腔内注入重组人血管内皮抑素（恩度）联合化疗药物及金葡素（高聚生）治疗癌性胸腹水的疗效及安全性。方法：68例晚期癌性胸、腹水患者，其中实验组35例在胸膜腔或腹腔内注入恩度60mg和DDP 60mg治疗，对照组33例在胸膜腔或腹腔内注入高聚生20ml+顺铂60mg治疗， 每7天给药1次，连续给药2次为一疗程，参照WHO不可测量病灶疗效评价标准和WHO毒性反应分级标准，评价客观疗效及不良反应，并由KPS评分变化情况评价患者的生活质量改善。结果：实验组总有效率82.86%，其中胸水的有效率为85.00%，腹水的有效率为73.33%;QOL改善稳定率为94.29%;对照组的总有效率69.70%，胸水组有效率为73.68%，腹水组有效率为64.29%，QOL改善稳定率87.88%，两组间有效率及QOL改善稳定率差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：胸膜腔、腹腔内注入恩度和化疗药物治疗癌性胸腹水有较高的疗效且不良反应少。

【关键词】重组人血管内皮抑素/恩度;金葡素/高聚生;腔内化疗;恶性胸腹腔积液

恶性胸腹腔积液是晚期肿瘤的主要并发症之一，严重影响患者生存质量并危及生命，有效控制胸腹水可明显改善生活质量，延长生存期。既往胸腹水的控制主要以腔内灌注化疗药物为主，但疗效不够理想，且药物选择范围有限，用药次数受药量限制明显。本科自2008年3月至2013年7月采用重组人血管内皮抑制素 （恩度）和金葡素（高聚生）加化疗药物腔内注射治疗恶性胸腹腔积液患者68例取得了较好效果，现将结果报告如下。 资料与方法 1.1一般资料 实验组35例晚期癌性胸腹水患者（15例癌性腹水，20例癌性胸水），其中男性19人，女性16人，年龄42岁-80岁，对照组33例晚期癌性胸腹水患者（14例癌性腹水，19例癌性胸水），其中男性21人，女性12人，年龄45岁-77岁，KPS评分≥50分，预计生存期超过2个月。治疗前血常规、肝肾功能基本正常;心电图基本正常。所有病人均签署知情同意书。全部病例在入选前 1个月之内均未接受过全身化疗，且未行腔内药物治疗。所有患者均经病理学或细胞学确诊为晚期恶性肿瘤。两组性别、年龄、KPS评分及疾病分布上无显著性差异。 1.2方法 按无菌操作的原则先进行胸膜腔或腹腔穿刺置管引流术，尽量抽尽胸、腹水，然后实验组予以恩度60mg+顺铂60mg腔内注射;对照组高聚生20ml+顺铂60mg腔内注射，给药后嘱咐患者每15分钟翻身一次，持续1h，以便药物在腔内均匀分布，每7天给药1次，连续给药2次为一疗程，记录用药后的反应情况，每周复查血常规及肝功能、肾功能情况，每2次治疗后复查1次B超，评价疗效、毒副反应及生活质量改善情况;有效者每三周可按照上述方法重复给药，无效者改换其它治疗方法。

1.3 疗效判断标准 参照 WHO不可测量病灶疗效评价标准，分为CR：积液消失，症状缓解，并至少维持4周以上;PR：积液显著减少（50%以上），症状缓解并维持4周以上;NC：积液减少（不足50%），无增加趋势，症状部分缓解;进展（PD）：积液无减少或增加。无效为NC+PD，有效率为CR+PR。生活质量（QOL）参照 KPS评分变化评价，以治疗后KPS≥10为QOL改善，变化<10分为QOL稳定，减少≥10分为QOL降低。毒副反应按照WHO抗癌药物不良反应评价标准进行评价，分为0-IV级。 1.4 统计学分析 采用 SPSS 12.0统计软件，采用χ2检验，P<0.05有统计学意义。 结果

2.1 疗效

实验组35例患者均可评价疗效，共完成135次治疗。CR13例、PR16例、NC6例，有效率82.86%，其中胸水的 20例患者CR8例、PR10例、NC2例，有效率为 85.00%，腹水的15例患者CR5例、PR6例、NC4例，有效率为73.33%;对照组33例患者共完成112次的治疗。CR8例、PR15例、NC10例，有效率69.70%，其中胸水的19例患者CR5例、PR9例、NC5例，有效率为73.68%，腹水的 14例患者CR3例、PR6例、NC5例，有效率为64.29%;两组差异有统计学意义（P<0.05）。

表 1 实验组和对照组疗效比较[n（%）]

疗效

实验组（n=35）

对照组（n=33）

胸水组CR

8（40.00）

5（26.32）

胸水组PR

10（50.00）

9（47.37）

胸水组NC+PD

2（10.00）

5（26.32）

胸水组有效率

17（85.00）

14（73.68）

腹水组CR

5（33.33）

3（21.43）

腹水组PR

6（40.00）

6（42.86）

腹水组NC+PD

4（26.67）

5（35.71）

腹水组有效率

11（73.33）

9（64.29）

CR

13（37.14）

8（24.24）

PR

16（45.71）

15（45.45）

NC+PD

6（17.14）

10（30.30）

总有效率

29（82.86）

23（69.70）

2.2 生活质量评价

实验组35例患者中，治疗后31例QOL改善，2例QOL稳定，2例 QOL降低，QOL改善稳定率为94.29%;对照组33例患者中，治疗后24例QOL改善，5例QOL稳定，4例QOL降低，QOL改善率87.88%;两组差异有统计学意义（P<0.05）。

表2 实验组和对照组生活质量评价[n（%）]

疗 效

实验组（n=35）

对照组（n=33）

QOL改善

31

24

QOL稳定

2

5

QOL降低

2

4

QOL改善稳定率

94.29

87.88

2.3 不良反应

两组化疗相关不良反应主要为Ⅰ-Ⅱ度骨髓抑制（实验组28.57%，对照组27.27%）;轻-中度消化道反应，表现为恶心、呕吐、食欲不振（实验组71.43%，对照组75.76%）;肝肾毒性（实验组8.57%，对照组6.06%）;疲乏（实验组40.00%，对照组36.36%）;发热 （实验组0，对照组24.24%）。两组间的不良反应比较对照组发热反应明显高于实验组，有统计学差异 （P<0.05），其他不良反应无统计学差异（P>0.05）。

表3 实验组和对照组毒副反应评价[n（%）]

毒副反应

组别

分级

Ⅰ

Ⅱ

Ⅲ

Ⅳ

发生率

骨髓抑制

实验组

25

7

2

1

28.57

对照组

24

6

2

1

27.27

消化道反应

实验组

10

17

7

1

71.43

对照组

8

15

8

2

75.76

肝肾毒性

实验组

32

3

8.57

对照组

31

2

6.06

疲乏

实验组

21

11

3

40.00

对照组

21

10

2

36.36

发热

实验组

35

对照组

25

3

5

24.24

3 讨论

胸腹腔积液是晚期或复发恶性肿瘤的严重并发症之一，一旦出现恶性胸腹腔积液，患者平均生存期不到6个月[1]，且生活质量严重下降。目前恶性胸腹腔积液的治疗手段很多，包括腔内引流、腔内灌注化疗、热疗、生物治疗等，但总体疗效欠佳，积极寻找高效、低毒的治疗方法成为肿瘤科医师的重要任务。

恶性胸腔积液产生的主要机制是由于肿瘤阻塞壁层胸膜血管、淋巴管或转移至纵隔淋巴结使胸腔积液的回流受阻，以及肿瘤直接侵犯和伴随的炎症使得毛细血管的通透性增加。恶性腹腔积液的发病机制主要是膈下淋巴管被肿瘤阻塞，增加了淋巴液的流体静压，从而导致水和蛋白质吸收减少、潴留于腹腔;肿瘤侵袭腹膜和肠壁，使血管内皮受损，增加血管通透性，致使血液中大分子物质渗出;低蛋白血症患者的血浆胶体渗透压降低可加重腹腔积液的产生，大量的腹腔积液导致循环血量减少，刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致水钠潴留[2]。

血管内皮生长因子（VEGF）在恶性积液生成中起关键作用，故应用血管生成抑制剂，特别是靶向VEGF的药物已经成为基础和临床研究的热点。恩度（Endostar）的主要成分为重组人血管内皮抑素，是全球范围内第一个被批准上市的新型重组人血管内皮抑制素。研究表明，恩度直接抑制血管内皮细胞增殖分化，促进其凋亡，可以直接对抗VEGF的促血管生成和增加血管渗透性等作用。根据基于我国肿瘤患者的临床试验结果，恩度作为国家一类新药，与化疗联用已被国家食品药品监督管理局（SFDA）批准，治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。

高聚生是从高效低毒的金葡菌变异株的代谢产物中提取出来的一种新型生物反应调节剂，其主要成分是金黄色葡萄球菌肠毒素C。有研究表明，高聚生通过破坏肿瘤血管的内皮细胞、促进血栓形成，降低肿瘤组织的血液供应，从而促进肿瘤细胞的坏死和凋亡[3]。同时，作为超抗原抗肿瘤生物制剂，能明显激活T细胞并诱生众多的细胞因子，如白细胞介素、干扰素和肿瘤坏死因子等，使机体免疫显著增高[3-4]，从而增强机体杀伤肿瘤细胞的能力。

顺铂是细胞周期非特异性药物，尤其对有丝分裂及 DNA合成期杀灭作用强，具有极强的穿透能力。腔内化疗是治疗恶性浆膜腔积液最常用的方法之一，通过腔内注入化疗药物，可直接杀灭癌细胞，达到消除腔内积液的目的。研究表明恩度、高聚生与化疗药物具有协同作用[3，5-7]。

本组治疗组恩度联合顺铂腔内给药，总有效率82.86%，其中胸水的有效率为85.00%，腹水的有效率为73.33%;QOL改善稳定率为94.29%;对照组的总有效率69.70%，胸水组有效率为73.68%，腹水组有效率为64.29%，QOL改善稳定率87.88%，两组间有效率及QOL改善稳定率差异均有统计学意义;患者的生活质量改善与有效率呈明显的正相关性，不良反应以化疗药物引起的消化道反应和骨髓抑制为主，两组间的毒副反应比较无统计学差异;与高聚生相关的毒性反应主要表现为发热，多为低至中等度热，可自行缓解。以上数据提示恩度联合腔内灌注化疗治疗恶性胸腹腔积液比高聚生联合腔内灌注化疗具有更好的疗效，能明显改善患者生活质量，且副作用更少，安全性好，耐受性高。与国内相关研究结果相似，我们认为恩度联合化疗治疗恶性胸腹腔积液具有一定的理论基础和临床可行性，安全有效，值得重视并推广应用。

参考文献 Antony VB，Loddenkemper R.Management of malignant pleural[J].Eur Resp J，2001，18（2）：402-419. 2. 李晓琴，姬发祥，林民哲等.恩度联合化疗药物治疗恶性胸腹腔积液的临床观察[J].现代肿瘤医学， 2012， 20（2）：388-390. 3. 阎昭，陈军，赵文华等.高聚生在肿瘤临床治疗中的应用[J].中国肿瘤 I临床，2008，35（16）：953-959. 4.王继营，王玲.高聚生对肺癌化疗期间外周血象及免疫功能的影响[J].中国肿瘤临床，2000，27（10）：766-768.

5. 严 俊， 江 莺.恩度治疗恶性胸腹腔积液 的研究进展[J].实用癌症杂志， 2012，27（5）：538-539. 6. 艾立清，任洁.高聚生加顺铂治疗恶性胸腹水 67例疗效观察.实用医学杂志[J]， 2010， 26（ 24）：4616. 7. 金常光.高聚生联合顺铂治疗肺癌恶性胸腔积液35例疗效观察[J].现代医药卫生， 2011，27（1）：53-54.

科技发展基金项目，课题编号：JLY20120003

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