乌司他丁联合血必净对急性呼吸窘迫综合征患者炎症反应及氧化应激状态的影响

[摘要] 目的 探讨乌司他丁联合血必净对急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者炎症反应及氧化应激状态的影响。 方法 将2009年9月～2012年11月在郴州市第一人民医院南院ICU接受治疗的50例ARDS患者随机分为治疗组（25例）和对照组（25例）。两组ARDS患者均接受常规治疗，治疗组患者在此基础上给予乌司他丁联合血必净；于治疗前及治疗72 h后，检测ARDS患者血清C-反应蛋白（CRP）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-10（IL-10）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）及丙二醛（MDA）含量。 结果 治疗72 h后，对照组血清CRP、IL-1及TNF-α的水平明显高于治疗组，差异有统计学意义（P < 0.05），而两组血清IL-10水平差异无统计学意义（P > 0.05）；对照组血清SOD和GSH-Px的含量明显低于治疗组，而对照组MDA含量高于治疗组，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 乌司他丁联合血必净可减轻ARDS患者炎症反应及氧化应激状态。

[关键词] 乌司他丁；血必净；急性呼吸窘迫综合征；炎症反应；氧化应激

[中图分类号] R563.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）06（c）-0093-03

急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory disease syndrome，ARDS）是指在合并有其他疾病的基础上，发生的进行性呼吸困难、顽固性低氧血症为主的一组急危重症，几乎涉及到每个亚临床专业科室，通常在ICU内较为常见，其发病原因和机制尚不清楚，且临床诊疗过程中缺乏有效的治疗手段，致使ARDS患者的病死率一直居高不下[1]。相关国内外研究结果显示[2-3]，机体内炎症反应与氧化性肺损伤相互协同作用，加重了组织细胞的损害，是导致ARDS的主要因素。本研究旨在探讨乌司他丁联合血必净对ARDS患者炎症反应及氧化应激反应的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以2009年9月～2012年11月在湖南省郴州市第一人民医院南院ICU内接受治疗的50例ARDS患者为研究对象，均符合中华医学会制定的ARDS标准[4]：①急骤起病；②氧分压（PaO2）/氧体积分数（FiO2）≤26.7 kPa（200 mm Hg），不管呼气末正压（PEEP）水平；③正位胸片可见两肺肺浸润；④肺动脉楔压≤2.4 kPa（200 mm Hg），或无左房高压的临床迹象。其中男30例，女20例；平均年龄（51.8±11.3）岁；引起ARDS的病因主要包括肺部感染14例、全身感染8例、多发外伤7例、急性胰腺炎3例及其他8例。排除标准：①对血必净及乌司他丁过敏者；②近期使用免疫抑制剂或激素的患者；③恶性肿瘤合并恶病质者；④严重肝肾功能不全的患者；⑤处于妊娠期及哺乳期的患者。所有患者均签署治疗知情同意书。将上述50例ARDS患者随机分为治疗组（25例）及对照组（25例），入ICU后即按照急性生理学及慢性健康状况评分系统（APACHEⅡ）接受评分，两组患者在性别、年龄、ARDS病因及APACHEⅡ评分等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性，见表1。

1.2 治疗方法

两组患者均按照诊疗指南进行常规治疗，具体如下：①控制各类引起ARDS的原发疾病；②呼吸支持治疗，使用机械通气积极纠正低氧血症，使PaO2至少达到60～80 mm Hg；③如合并严重感染或感染性休克的患者，应积极给予抗感染治疗；④合并蛋白异常低下者，可积极纠正低蛋白血症，并给予利尿剂实现液体负平衡；⑤保证重要脏器及组织灌注的前提下，可实施限制性的液体管理。治疗组患者在上述基础上，联合使用血必净及乌司他丁；血必净注射液（天津红日药业股份有限公司，国药准字Z20040033）50 mL或100 mL加入100 mL 0.9%的生理盐水中，静脉滴注，bid或tid，根据ARDS患者病情进行具体调整；乌司他丁（广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H19990133）4万U入5%葡萄糖或生理盐水至50 mL，静脉微量泵静点，bid，可根据患者年龄、症状适当增减。

1.3 观察指标

于入ICU即刻及治疗72 h后抽取两组患者外周静脉血10 mL，置-70℃冷冻保存，备测炎症反应及抗氧化能力指标；炎症反应主要检测：①血清C-反应蛋白（CRP）采用免疫比浊法（试剂盒由美国R&D公司提供）；②血清白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-10（IL-10）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）采用双抗体夹心ELISA法（试剂盒有晶美生物公司提供）；氧化应激指标主要检测：超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）及丙二醛（MDA）含量（试剂盒购于上海天呈科技有限公司）。上述指标均按照说明书规程严格操作。

1.4 统计学方法

应用SPSS 19.0统计软件包进行数据分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后炎症反应指标比较

治疗前治疗组ARDS患者血清CRP、IL-1、IL-10及TNF-α的水平与对照组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；经72 h治疗后，治疗组及对照组ARDS患者上述指标均有不同程度升高，差异有统计学意义（P < 0.05），对照组ARDS患者血清CRP、IL-1及TNF-α的水平明显高于治疗组，差异有统计学意义（P < 0.05），而两组ARDS患者血清IL-10水平比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.2 两组治疗前后氧化应激反应指标比较

治疗前，两组ARDS患者SOD、GSH-Px及MDA的表达比较差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗72 h后，治疗组与对照组ARDS患者血清SOD和GSH-Px的含量均较治疗前有明显降低，但以对照组患者降低更为明显，差异有统计学意义（P < 0.05）；而两组ARDS患者血清MDA均较前有不同程度升高，以对照组患者升高更为明显，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

3 讨论

目前，相关研究表明，细胞因子介导的炎症反应及患者机体抗氧化应激能力的下降，在ARDS的发生、发展中起着至关重要的作用[5]。TNF-α被认为是ARDS炎症反应的启动因子，可作为严重肺损伤及ARDS的血清物质，CRP的表达与机体微炎症状态密切相关，当机体出现炎症反应时，炎症反应的触发及其级联反应十分复杂，包括补体及自细胞的激活、内毒素释放、黏附分子表达以及许多内源性物质包括氧自由基、细胞因子等生物活性物质的释放，其他反映ARDS患者体内炎症反应程度的细胞因子还包括有IL-1、IL-10及IL-6等[6]。人体肺脏是富含脂质的重要器官之一，在正常情况之下，氧化和抗氧化维持于平衡稳定状态，而当肺受到各类致病因素侵袭时，会产生大量氧自由基而导致肺脏局部强烈的氧化应激反应，引起不同程度的肺泡损害，最终发展为ARDS。MDA是脂质过氧化物反应的主要代谢产物之一，因此可反映氧化应激反应的水平，SOD是机体最强的氧自由基清除酶，在肺内广泛存在，对肺损伤具有一定的保护作用，GSH是人体内重要的抗氧化剂和自由基清除剂，这些物质在机体血清内的含量高低，预示着ARDS患者对氧化应激的反应[2]。

血必净注射液是由赤芍、川芎、丹参、红花和当归组成的复方中药制剂，能降低内毒素水平，调节免疫功能，抑制多种炎症介质释放，清除氧自由基[7]。乌司他丁是蛋白水解酶抑制剂，具有一定光谱性，可抑制ARDS患者机体内炎症介质过度释放，不同程度改善微循环、组织灌注，对其肺及肺外器官功能有保护作用；可通过阻止细胞炎症因子与白细胞之间的相互作用，防止白细胞过度激活；抑制中性粒细胞弹力蛋白酶活性及其抗氧化作用，减轻白细胞对组织的损伤，有效阻止肺损伤发展，减轻肺功能损害[8]。血必净联合乌司他丁可抑制机体合成和释放组胺及5-羟色胺，应用则能显示出更好的效果，具有协同抗炎效应，且对不同急危重症患者是安全有效的[9-12]。本组研究结果显示，乌司他丁联合血必净可有效降低ARDS患者血清CRP、IL-1及TNF-α的水平及血清SOD和GSH-Px的含量，提升了血清MDA含量，提示两药联合可能有效改善ARDS患者炎症反应及抗氧化能力，同时本研究发现，ARDS患者血清内IL-10并未发生改变，考虑可能与IL-10在ARDS的发生发展中并未处于主导地位，但也不除外小样本研究，个体间差异掩盖IL-10的真实表达，因此需要大样本含量的研究进一步证实。

综上所述，乌司他丁联合血必净可减轻ARDS患者炎症反应及氧化应激状态，值得临床工作中多加关注。

[参考文献]

[1] 赖军华，莫小源.影响ARDS患者预后的危险因素分析[J].中国医药导报，2012，9（12）：82-84.

[2] 吴晓琴，黄昭，王思荣，等.银杏叶提取物对ARDS 氧化应激及炎症的影响[J].中华全科医学，2012，10（8）：1184-1186.

[3] Lee IT，Yang CM. Role of NADPH oxidase/ROS in pro-inflammatory mediators-induced airway and pulmonary diseases [J]. Biochem Pharmacol，2012，84（5）：581-590.

[4] 俞森洋.有关急性呼吸窘迫综合征（ARDS）诊断标准的评介[J].中国实用内科杂志，2006，26（6）：456-458.

[5] 杨磊，金澄秋，李丽，等.机械通气辅以盐酸氨漠索对老年急性呼吸窘迫综合征患者动脉血气和细胞因子的影响[J].中国急救医学，2012， 32（4）：341-343.

[6] 谭永星，林高翔，吴敏.依托咪酯对体外循环心脏瓣膜置换术患者氧化应激及炎症反应的影响[J].山东医药，2011，5（18）：44-45.

[7] 郑瑞强，陈齐红，林华，等.血必净注射液对急性生呼吸窘迫综合征患者免疫功能及预后影响的多中心随机对照临床研究[J].中国中西医结合急救杂志，2012，19（1）：21-23.

[8] 向镜芬，杨祥，龚剑锋.乌司他丁对ARDS /ALI患者呼吸力学和氧化应激的影响[J].山东医药，2011，51（5）：79-80.

[9] 程霞，王玉红.血必净联合乌司他丁治疗重症急性胰腺炎的临床疗效观察[J].中国全科医学杂志，2010，13（24）：2670-2671.

[10] 张庆洋.乌司他丁联合血必净对严重烧伤患者的早期治疗效果[J].中华烧伤杂志，2011，27（3）：191-192.

[11] 谭波.乌司他丁联合血必净治疗MODS的临床疗效及其作用机制探讨[J].河北医学，2012，18（12）：1760-1762.

[12] 张赤，罗华，张声，等.血必净、乌司他丁联合治疗脓毒症时对凝血机制的影响[J].内科急危重症杂志，2010，6（3）：145-147.

[13] 丛树国，孙红杰，赵鸿雁，等.乌司他丁联合连续性血液滤过对多器官功能障碍综合征患者白介素-6、白介素-8、肿瘤坏死因子α的影响[J].中国医药导报，2012，9（7）：52-53.

[14] 王春波，唐颖，李佳，等.乌司他丁治疗急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的疗效观察[J].中国医药导报，2011，8（29）：71-72.

（收稿日期：2013-01-21 本文编辑：张瑜杰）