手足口病的研究进展

手足口病(Hand-foot-mouth disease ,简称HFMD) 是肠道病毒引起的常见传染病之一,多发生于5 岁以下的婴幼儿,可引起发热和手足、口腔等部位的皮疹、溃疡,个别患者可引起心肌炎、肺水肿、无菌性脑膜脑炎等致命性并发症。可引发手足口病的肠道病毒有20 多种,柯萨奇病毒(Coxasckievirus) A16 型(CoxA16) 是最常见的一种。1997 年以来,肠道病毒71 型(EV71) 感染为主的HFMD 在马来西亚、台湾、新加坡等地大规模爆发流行,引起世界各国关注和警惕。我国于1982 年开始有所报道[1]。该病多发生于夏季,近期在我国有流行的趋势。笔者对其进展情况作如下综述。

1 流行概况

HFMD是全球性传染病,世界大部分地区均有此病流行,1957 年新西兰首次报道,1958年分离出柯萨奇病毒,1959 年提出命名,早期发现的HFMD 的病原体主要为CoxA16 型,HFMD与EV71感染有关的报道则始自 20 世70年代初,1972 年EV71在美国被首次确认[2],此后EV71感染与CoxA16感染交替出现,成为HFMD的主要病原体,澳大利亚和美国、瑞典一样,也是最早出现EV71 感染的国家之一,1986年和1999年均发生过EV71流行,重症病例大多伴有中枢神经系统症状(CNS) ,一些病人还有严重的呼[:请记住我站域名/]吸系统症状[3-5]。20世纪 70年代中期,保加利亚,匈牙利相继爆发以CNS 为主要临床特征的 EV71 流行,仅保加利亚就超过750例发病,149人致瘫,44人死亡[6],英国 1994年4季度爆发了一起遍布英格兰威尔士由 CoxA16引起的手足口病流行,其它国家如意大利、法国、荷兰、西班牙、罗马尼亚巴西、加拿大德国也经常发生由各型柯萨奇、埃可病毒和 EV71 引起的HFMD。日本是手足口病发病较多的国家,历史上有过多次大规模流行,1969~1970 年的流行均以 CoxA16 感染为主。1973和1978年的2次流行均为EV71引起,主要临床症状为病情一般较温和,但同时也观察到伴无菌性脑膜炎的病例[8-10]。1997~2000年HFMD在日本再度活跃,EV71、 CoxA16均有分离,但毒株的基因型也与以往不同[7、8]。20世纪 90年代后期,EV71开始肆虐东亚地区,1997年马来西亚发生了主要由EV71 引起的HFMD 流行,4~8 月共有2628 例发病, 1998 年EV71 感染在我国台湾省引发大量HFMD 和疱疹性咽峡炎,在6 月和10 月2 波流行中,共监测到129106 例病例,重症病人405 例,死亡78 例,大多为5 岁以下的儿童,并发症包括脑炎、无菌性脑膜炎、肺水肿或肺出血、急性软瘫和心肌炎。分离出病毒的病人中,EV71 分离率为48.7%[9]。1981 年起,HFMD在内地上海、北京、福建等地有零星报道,1983 年天津发生CoxA16 引起的HFMD爆发流行,5~10 月间发生了7 000 余病例,经过2 年散发流行,1986 年又出现爆发,在托儿所和幼儿园2 次爆发的发病率分别达2.3% 和1.9%[10,11]。1995 年武汉病毒研究所从HFMD 病人中分离出EV71 病毒,1998 年深圳市卫生防疫站也从HFMD 患者中分离出2 株EV71 病毒[12]。我国香港地区1987 年发生过EV71 流行。2001 年出现了首例死亡病例,1 名2 岁男童死于肺水肿、肺出血;2003 年于山东省新泰市发生了HFMD 的爆发流行,发现病人1 359 例,死亡9 例,病死率0.66%[13]。

2 流行环节及流行特征

肠道病毒在自然界广泛存在,病人、隐性感染者和无症状带毒者为该病流行的主要传染源。HFMD 的传播方式主要是通过密切接触,急性期病人的粪便、口腔分泌物、皮肤疱疹液中的病毒可通过粪—口途径和呼吸道进入体内。人群对引起HFMD的肠道病毒普遍易感,但病毒隐性感染与显性感染之比为100∶1,成人大多已通过隐性感染获得相应的抗体,因此,HFMD 的患者主要为学龄前儿童。流行病学资料表明,该病流行期间,幼儿园和托儿所易发生集体感染。家庭也有此类发病集聚现象。HFMD 四季均可发病,但冬季的发病较为少见。人对人EV 普遍易感, 不同年龄组均可感染发病, 以5 岁及以下儿童为主, 尤以3 岁及以下儿童发病率最高, 占发病数85%~ 95%, 主要原因由于该年龄组的儿童抵抗能力低下, 母体所赋予的抗体已经消失, 而自身的细胞及体液免疫机制尚未发育完善所致[7] 。显性感染和隐性感染后均可获得特异性免疫力, 产生的中和抗体可在体内存留较长时间, 对同血清型病毒产生较强的免疫力, 但不同血清型间鲜有交叉免疫,人群可反复感染此病。据国外观察报道, 在人群中, 每隔2~ 3年流行1 次规律出现, 主要是非流行期间新生儿出生, 易感者逐渐积累, 达到一定数量时, 便为新的流行提供先决条件。该病四季均可发生, 流行季节为夏、秋季, 常从3、4 月份开始增多, 6、7 月份达高峰, 9 月份以后发病率明显降低[14]。

3 病原学

HFMD 的病原型别很多,均属微小核糖核酸病毒科(Picorna)、人肠道病毒属;型别有CoxA5、10、16、19 型及EV71 型和新肠道病毒,最常见为CoxA16 及EV71 型,有的报道ECHO 及CoxA 组某些型也可引起。70 年代前,主要为CoxA16 引起,随后EV71 逐渐增多。日本病原学研究证实是由CoxA16 及其变异株和EV71 型交替出现,但以某个型为主;CoxA16 变异株出现,可能人群中抗体阳性率高,在抗体影响下诱导而成。我国80年代以CoxA16 为主,1989 年从成人病人分离出EV71 型,1998~1999 年流行,各地报道均以EV71 型为主[15]。近期全国一些地区发生的HFMD 也主要以感染EV71 为主。EV71属于肠道病毒属小RNA病毒科,其核为单股正旋RNA,其衣壳由60个相同壳粒组成。每个壳粒由来自一个原始壳粒蛋白VPO 的4种多肽(VP1、VP2、VP3、VP4)组成。VP1、VP2、VP3、带有中和抗原和型特异性抗原位点暴露于面,VP4位于衣壳内部。通过检测VP1序列即可将EV71与其它小RNA 病毒区别开来。此病毒既耐酸,又耐热。其耐热性决定了在较高温度下病毒仍可自我复制。病毒的这种复制能力与其神经毒性作用相关。EV71分为A、B、C三型,其中B型和C型又进一步分为B1、B2、B3、B4以及C1和C2亚型。病情程度与病毒基因型无关。

4 临床表现

4.1 一般表现 潜伏期一般为2~ 7 d, 没有明显的前驱症状,多数患者突然起病。约半数患者于发病前1~ 2 d 或发病同时有发热, 体温38~ 40 ℃, 发热可持续4~ 7 d。病后不久患者手、足以及口腔出现红色小丘疹, 并迅速转为小疱疹, 疱疹直径2~ 4 mm, 如米粒大小, 呈圆形、椭圆形, 周围有红晕, 疱内液体较少。有时在患者臀部、肛周、膝关节和肘关节也可见到疱疹。口腔疱疹多分布在舌、颊黏膜、口唇、硬腭、咽、扁桃体等处, 并很快变成小溃疡, 使患者流涎拒食。手、足、臀部出现的斑丘疹在5 d 左右由红变暗, 然后消退, 疱疹呈圆形或椭圆形扁平凸起, 内有浑浊液体, 一般无疼痛及痒感, 愈后不留痕迹。手、足、口病损在同一患者不一定全部出现。水疱及皮疹通常在7~10 d 消退。部分患者可伴有咳嗽、流涕、食欲不振、恶心、呕吐、头痛等症状。大部分患者预后良好, 无后遗症。

4.2 重症表现 少数病例( 尤其是小于或等于3 岁者) 可出现脑炎、脑脊髓炎、脑膜炎、肺水肿、循环衰竭等, 主要见于EV71感染。(1) 神经系统: 包括病毒性脑脊髓膜炎和( 或) 脑脊髓炎。临床表现为精神差、嗜睡、头痛、呕吐、易惊、肢体抖动、无力或瘫痪; 查体可见颈抵抗、腱反射减弱或消失; 危重病例可表现为频繁抽搐、昏迷、脑水肿、脑疝等。(2) 呼吸系统: 主要包括病毒性肺炎和肺水肿。神经源性肺水肿表现为起病第1~ 3 d 内突然发生心动过速、呼吸窘迫、紫绀和休克, 胸片示双侧对称性非心源性肺水肿, 90%于发病后12 h 内死亡; 高血糖、白细胞升高与急性弛缓性瘫痪是发生神经源性肺水肿的高危因素。(3)循环系统: 主要包括病毒性心包炎和( 或) 心肌炎。常见窦性心动过速或过缓、早搏、异位心动过速、房室传导阻滞和ST-T 异常等心电图改变, 心肌酶升高。临床表现为心率增快或缓慢, 脉搏浅速、减弱甚至消失, 四肢发凉, 指( 趾) 发绀, 血压升高或下降等。 5 诊断

5.1 临床诊断病例 在流行季节发病, 常见于学龄前儿童, 婴幼儿多见。

5.1.1 普通病例 表现为发热伴手、足、口、臀部皮疹, 部分病例可无发热。

5.1.2 重症病例 出现神经系统受累、呼吸及循环功能障碍等表现, 实验室检查可表现为外周血白细胞增高、脑脊液异常、血糖升高等, 脑电图、脑脊髓磁共振、胸部X 线、超声心动图检查可出现异常。极少数重症病例皮疹不典型, 临床诊断困难,需结合实验室检测作出诊断。若无皮疹, 临床不宜诊断为手足口病。

5.1.3 临床分期[16] (1) 潜伏期: 一般2~ 7 d, 无明显前驱症状。(2) 手足口病期: 主要为手足皮肤皮疹或疱疹与口腔黏膜病损。(3) 神经受累期: 主要为神经系统受累表现, 如脑干脑炎、脑脊髓炎等。(4) 心肺衰竭期: 早期为交感神经过度兴奋表现, 出冷汗、四肢冰冷、高血压、高血糖、呼吸急速、心跳过速等症状, 严重者发生肺水肿或肺出血。晚期为血压降低、心脏衰竭表现。(5) 恢复期: 心肺衰竭纠正, 病情逐步好转, 部分病例遗留后遗症。普通病例一般从手足口病期直接进入恢复期, 典型重症病例经历以上5 期。

5.2 实验室确诊病例 临床诊断病例符合下列条件之一者,即可诊断为实验室确诊病例: (1) 自咽拭子或咽喉洗液、粪便或肛拭子、脑脊液、疱疹液、血清以及脑、肺、脾、淋巴结等组织标本中分离到人EV(包括CoxA16 和EV71 等有明确证据表明可以导致手足口病的人EV) 。(2) 自咽拭子或咽喉洗液、粪便或肛拭子, 或从脑脊液、疱疹液、血清以及脑、肺、脾、淋巴结等组织标本中检测到人EV的特异性核酸。(3) 血清标本人EV 型特异性中和抗体滴度大于或等于1:256, 或急性期与恢复期血清EV 特异性中和抗体有4 倍或4 倍以上的升高。

5.3 聚集性病例 1 周内, 同一托幼机构或学校等集体单位发生5 例及以上手足口病病例; 同一班级( 或宿舍) 发生2 例及以上手足口病病例; 同一自然村发生3 例及以上手足口病病例; 同一家庭发生2 例及以上手足口病病例。

6 疫苗研究概况

引起手足口病的肠道病毒病原体较多, 疫苗的制备较困难, 目前, 除脊髓灰质炎外, 肠道病毒尚无疫苗可供预防。但脊髓灰质炎疫苗在控制全球脊髓灰质炎病毒传播中的成功,给手足口病疫苗的研究提供了良好的借鉴。当前疫苗的研究热点集中于引起手足口病的病原体EV71, 包括灭活疫苗、DNA 疫苗、减毒活疫苗和转基因植物( 动物) 疫苗等。

7 治疗

目前尚缺乏特异、高效的抗病毒药物, 对症和支持治疗是主要的治疗措施。

8 预防

HFMD 的预防 ①开展宣传教育与健康促进工作。在托幼机构、中小学、医院等场所开展饭前便后洗手、房间多通风等相关内容的健康教育,进行健康知识普及,倡导建立良好的个人卫生习惯; 建议家长尽量少让孩子到拥挤的公共场所,以减少被感染机会。若孩子出现发热、出疹等症状应及时带孩子就诊,及时隔离。②开展疫情监测与流行病学调查。加强对托幼机构、学校等重点地区重点人群的疫情监测和管理,HFMD 流行地区的托幼机构及小学要加强晨间体检工作,及时发现病例。一旦发现患有疱疹的患儿,应立即动员家长对其进行家庭隔离治疗,直至孩子病愈后方可返校。托幼机构应每日对玩具、用具等进行清洗消毒,以减少间接接触传播。③对被污染的日常用品、食具等应进行消毒处理,对患儿粪便及其他排泄物可用3%漂白粉澄清液浸泡,并将患儿衣物置阳光下暴晒,室内保持通风换气。④加强医疗机构感染性疾病科的工作,做好传染病预检分诊和诊治。对轻症病例以门诊治疗为主,但须指导患儿家长对患儿进行护理和隔离,并对患儿所用物品及排泄物每天进行消毒。对重症病例(出现神经症状或心血管症状等) 应收住院,重点救治。另外,要强化医院感染控制工作,加强医院产房、儿科病房的消毒,避免院内交叉感染。为进一步加强手足口病的防治工作,卫生部决定自2008年5 月2 日起,手足口病纳入法定丙类传染病管理,并了《手足口病预防控制指南》(2008、2009版)。各级各类医疗机构依法进行报告。在重点地区和高发季节,要加大对手足口病的监测力度和重症病例的主动搜索工作。各级卫生行政部门要按规定及时、准确地辖区内的法定传染病疫情和突发公共卫生事件信息,确保公众的知情权。同时,卫生部还要求,各级卫生行政部门要积极支持有关防治机构和科研机构在发病机理、疫苗和快速检测试剂研发等方面开展深入研究,为进一步完善我国手足口病防治技术方案和措施提供科学依据。