洛伐他汀联合GP方案治疗中晚期非小细胞肺癌的初步临床研究

【摘要】1.1 临床资料:103例中晚期非小细胞肺癌均经病理学或细胞学检查证实,Karnofsky评分≥60分,预计生存期在3个月以上,无过敏体质,心、肝、肾功能及血常规正常,近1个月内未作过其他抗肿瘤...

【中图分类号】R541.6 【文献标识码】B 【文章编号】1672-3783(2010)04-0012-02

【摘要】目的:观察洛伐他汀联合gp方案(吉西他滨(Gemcitabine)+顺铂(Cis-platin))治疗中晚期非小细胞肺癌的临床疗效、不良反应等,并探讨其可能的机制。方法:将103例中晚期非小细胞肺癌患者随机分为两组,治疗组(53例)采用洛伐他汀加GP方案治疗,对照组(50例)采用单纯GP方案化疗。结果:治疗组和对照组的有效率(CR+PR)分别为49.1%和320%(P>0.05),临床获益率(CR+PR+SD)分别为83.0%和64.0%(P

【关键词】非小细胞肺癌;洛伐他汀;乳腺癌耐药蛋白;临床研究

洛伐他汀为羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,是一种临床常用的调血脂药。近年来的研究表明,该药还是一种很有潜力的抗肿瘤辅助药物[1]。加拿大的研究人员对此开展了洛伐他汀抗癌的 I期临床研究[2],肿瘤病人能耐受洛伐他汀的用量可达7.5 mg/kg/天。有研究表明,洛伐他汀能有效抑制肺癌细胞特别是非小细胞肺癌系细胞株的体外增殖[3]。为此,本文对103例中晚期非小细胞肺癌患者进行随机对照研究。通过对洛伐他汀配合GP(吉西他滨(Gemcitabine)+顺铂(Cis-platin))方案与单纯GP方案治疗非小细胞肺癌比较,观察洛伐他汀对非小细胞肺癌的临床疗效、不良反应等的影响,并探讨了其可能的作用机制,现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料:103例中晚期非小细胞肺癌均经病理学或细胞学检查证实,Karnofsky评分≥60分,预计生存期在3个月以上,无过敏体质,心、肝、肾功能及血常规正常,近1个月内未作过其他抗肿瘤治疗。全部病例在治疗前均签署知情同意书。采取数字随机法分为治疗组(53例)和对照组(50例),经统计学分析,两组一般资料无显著性差异,具有可比性。

1.2 治疗方法。治疗组:吉西他滨(Gemcitabine)1000 mg/m2,加生理盐水稀释,静滴30分钟,第1、8天;顺铂(DDP)30mg/m2静滴,第2~4 天。每4周为1个周期,每例化疗2个周期以上;同时口服洛伐他汀胶囊(国药准字H109720279,每粒含洛伐他汀20mg),每次2粒,每日1次,从每周期化疗第1天开始,连用2个周期以上。对照组:化疗方案、剂量范围同治疗组,每例亦化疗2个周期以上,不加用洛伐他汀。

1.3 观察指标

1.3.1 生活质量变化:采用Karnofsky评分评定[4]。治疗后Karnofsky评分提高10分及以上者为上升,减低10分及以上者为下降,上下波动在10分以内者为稳定。

1.3.2 血清脂蛋白(a)(Lp(a))的测定:所有标本均为空腹12 h肘静脉采血。用免疫比浊法测定,试剂盒由上海科华试剂公司提供。具体操作按试剂说明进行。两组每例于治疗前和第2周期治疗结束后(10±2)天检测。

1.3.3 血清乳腺癌耐药蛋白(BCRP)测定:静脉采血分离血清,间接酶联免疫吸咐(ELISA)法检测血清BCRP,两组每例于治疗前和第2周期治疗结束后(10±2)天检测。

1.3.4 不良反应评定:按照WHO对抗癌药物急性与亚急性反应的分级标准[5]分为0~Ⅳ度并比较两组不良反应Ⅱ~Ⅳ度差别是否有统计学意义。两个周期治疗结束后根据以上标准作出评价。

1.4 治疗效果评价:按照WHO抗肿瘤药物疗效标准进行疗效评价[6]。

完全缓解(CR):由两次至少间隔4周的观察证实已发现的病灶完全消失;部分缓解(PR):由两次至少间隔4周的观察证实肿瘤缩小50%以上,同时没有任何病灶的进展或新病灶的出现;稳定(SD):由两次至少间隔4周的观察证实肿瘤缩小不及50%或增大未超过25%;进展(PD):由两次至少间隔4周的观察证实有一个或以上可测病灶的大小增加25%以上、或出现新病灶。有效率为CR+PR,临床获益率为CR+PR+SD。

1.5 统计学方法:治疗前、后Lpa、BCRP比较用自身配对的t检验,等级资料采用Ridit分析;计数资料采用卡方χ2检验。

2 结果

2.1 临床疗效观察:治疗组有效率(CR+PR)为491%,对照组为32.0%,组间差异无统计学意义(P>0.05);治疗组临床获益率(CR+PR+SD)为83.0%,对照组为640%,组间差异显著(P

2.2 生活质量变化:治疗组治疗后Karnofsky评分上升21例,稳定23例,下降9例,对照组分别为10例、23例和17例,两组比较P

2.3 血清Lp(a):治疗组治疗后Lp(a)水平 (260.05±102.36mg/L)较治疗前(356.23±216.80mg/L)明显下降(P0.05)。组间治疗前比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.4 血清BCRP:治疗组治疗后BCRP表达 (0.43±006)较治疗前(0.68±0.03mg/L)明显下降(P

2.5 不良反应观察:治疗组共进行的168次化疗周期中出现Ⅱ～Ⅳ度白细胞减少85人次。血红蛋白下降67人次,消化道反应(恶心、呕吐)55人次;而在对照组共进行的151次化疗周期中。上述不良反应依次为95、80和67人次。两组比较均有统计学意义(均P0.05)。

3 讨论

目前化学治疗是治疗中晚期非小细胞肺癌的重要手段之一,治疗的主要策略是以全身化疗为主的综合治疗。吉西他滨是阿糖胞苷类似物,属于抗代谢类抗肿瘤药,通过抑制DNA的合成,发挥细胞毒作用,从而抑制肿瘤细胞生长。吉西他滨还有自我强化作用,进一步提高细胞内活性复合物的浓度。顺铂是细胞周期非特异性药物,作用于细胞周期的任一时相,尤其对有丝分裂及DNA的合成杀灭作用最强。吉西他滨联合顺铂是晚期非小细胞肺癌的有效一线治疗方案。体内外实验证实吉西他滨与顺铂之问是有相互协同和相加作用,因而两者联合应用疗效较好,GP方案有效率为30%-54%[7]。本研究结果显示,对照组有效率32.0%,治疗组有效率为49.1%(两组无显著性差异),与以往研究研究结果类似。但比较两组的临床获益率(CR+PR+SD),治疗组为83.0%,明显好于对照组的64.0%,提示洛伐他汀有协同增强化疗效果的作用,这可能与洛伐他汀具有降低血清Lp(a),特别是限制了肿瘤耐药蛋白的表达有关。

本研究结果显示,GP方案前、后血清Lp(a)无明显变化,但加用洛伐他汀组治疗前、后血清Lp(a)明显降低。血清Lp(a)在恶性肿瘤可明显升高,且与肿瘤细胞增殖和免疫逃逸相关[8]。因此,洛伐他汀的降血清Lp(a)的作用是其协同增强化疗效果的机制之一。

肿瘤多药耐药是临床化疗失败的关键原因,防止肿瘤多药耐药是一个世界性难题,目前尚无克服肿瘤多药耐药的有效临床策略。BCRP既往多见于乳腺癌和卵巢癌的研究,现有研究表明,在NSCLS患者血清中BCRP亦呈高表达,其表达强度与化疗敏感性有关[9]。本研究结果显示,GP方案前、后血清BCRP明显升高,但加用洛伐他汀组治疗前、后血清BCRP明显降低。因此,限制肿瘤耐药蛋白的表达是洛伐他汀协同增强化疗效果的又一关键机制。最近,Mehta等[10]提出,他汀类药物是克服癌症多药耐药的逻辑候选者。

肿瘤化疗常常存在不同程度的毒副反应,如消化道反应、骨髓抑制和肝、肾功能损害等,因此,如何改善患者的临床症状、减轻化疗的不良反应是目前改善肿瘤患者生活质量的重要组成部分。

Kamofsky评分变化方面,治疗组明显好于对照组,说明洛伐他汀的使用有利于提高患者的生活质量。治疗组较对照组的不良反应轻,表明洛伐他汀在减轻化疗所致的恶心、呕吐,以及预防化疗引起的白细胞减少、血红蛋白下降方面有一定的作用。这可能与洛伐他汀的抗炎作用有关[11]。

本研究表明,化疗GP方案同时使用洛伐他汀治疗中晚期非小细胞肺癌,虽无明显提高患者的治疗有效率,但有助于提高患者的临床获益率、改善生存质量、减轻化疗的某些不良反应。且洛伐他汀可能具有防治耐药的作用,费用较低,使用方便,值得临床推广使用。

参考文献

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[2] Knox JJ, Siu LL, Chen E, Dimitroulakos J, Kamel-Reid S, Moore MJ, Chin S, Irish J, LaFramboise S, Oza AM.A Phase I trial of prolonged administration of lovastatin in patients with recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck or of the cervix[J].European Journal of Cancer, 2005, 41 (4):523-530

[3] 张建和,符伟玉,李思可.洛伐他汀对3种肺癌细胞株增殖的抑制作用[J].中国医药导报,2008,5(15)33-34

[4] 张天译,徐光炜.肿瘤学(下册)[M].天津:天津科学技术出版社,1996.2767

[5] 孙燕,石远凯.内科肿瘤学[M].第5版.北京:人民卫生出版社,2004.142-143

[6] 孙燕,石远凯.临床肿瘤内科手册[M].第5版.北京:人民卫生出版社,2007, 147-149

[7] 黄韵祝,杨文秀,任婷婷,邓松.血清脂蛋白(a)在恶性肿瘤中的临床意义[J].护士进修杂,2009,24(2):109-110

[8] 胡毅,冯奉仪,程书钧,高燕宁,肖汀,刘又宁.非小细胞肺癌患者血清中乳腺癌耐药蛋白的表达及与化疗疗效的关系[J].中华肿瘤杂志,2006,28(10):750-752

作者单位:413000 湖南省益阳市第一中医院