新辅助化疗对局部晚期乳腺癌中ER、PR、C-erbB-2表达的影响

[摘要] 目的 探讨新辅助化疗对局部晚期乳腺癌中ER、PR及C-erbB-2的表达有无影响。方法 通过免疫组化的方法检测新辅助化疗前粗针穿刺标本及术后标本的ER、PR及C-erbB-2的表达情况。结果 新辅助化疗前后ER、PR及C-erb-2表达状态发生改变的分别有5例、10例及7例。新辅助化疗前后ER、PR及C-erbB-2的表达无显著性差异（P＞0.05）。结论 新辅助化疗可使部分晚期乳腺癌患者的EP、PR及C-erbB-2的表达发生变化，但EP、PR及C-erbB-2的表达变化无统计学意义，说明新辅助化疗不会影响晚期乳腺癌患者的ER、PR及C-erbB-2的表达。

[关键词] 新辅助化疗；局部晚期乳腺癌；ER；PR；C-erbB-2；免疫组织化学

[中图分类号] R737.9 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2011）23-62-03

Influence of Neoadiuvant Chemotherapy on the Expression of ER、PR、C-erbB-2 In Patients with Locally Advanced Breast Cancer

TIAN Mengzi BI Yanqing

Department of General Surgery，Dongying City People’s Hospital，Dongying 257091，China

[Abstract] Objective To explore neoadjuvant chemotherapy locally advanced breast cancer to ER， PR and C-erb-2 without the express impact. Methods Through the immunohistochemical determination of the new adjuvant chemotherapy before thick needle biopsy specimens were collected and postoperative ER， PR and C-erbB-2 expression. Results ER、Pr and C-erbB -2 expression before and after chemotherapy state changes respectively in 5 cases， 10 cases and 7 cases. Statistical analysis results show that that the new adjuvant chemotherapy ER， PR and C-erbB -2 before and after express no significant differences（P＞0.05）. Conclusion Neoadjuvant chemotherapy with advanced breast cancer can be made part of the EP， PR and C-erbB-2 expression changes，but EP，PR and C-erbB- 2 expression change was not statistically significant.Neoadjuvant chemotherapy with advanced breast cancer does not affect the ER， PR and C-erbB-2 expression.

[Key words] Neoadjuvant chemotherapy；Locally advanced breast cancer；ER；PR； C-erbB-2；Immunohistochemical

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，在我国占全身各种恶性肿瘤的7%～10%，并呈逐年上升趋势，部分大城市统计学报告显示乳腺癌发病率已占女性恶性肿瘤首位。乳腺癌病因目前仍不清楚，可能的因素很多，比如遗传因素、不典型增生、初潮年龄早或未生育哺乳等都可能是导致乳腺癌发生的原因[1]，局部晚期乳腺癌因其病变侵及局部区域范围广，随着研究的进展，新辅助化疗已经成为局部晚期乳腺癌的绝对适应证。随着新辅助化疗在乳腺癌尤其是局部晚期乳腺癌中的广泛应用，其对乳腺癌的各个生物学指标如EP、PR及C-erbB-2等的表达到底有无影响，目前仍无大规模试验证明。本文的目的即为探索新辅助化疗（NAC）对局部晚期乳腺癌患者HR和C-er-2表达的影响，从而进一步明确NAC在局部晚期乳腺癌中应用的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2004年1月～2009年3月在东营市人民医院住院的83例女性乳癌患者，年龄41～73岁，中位年龄55岁，患者均可扪及肿块，且均经B超引导下粗针穿刺证实为浸润性乳腺癌，按TNM分期均为Ⅲ期乳腺癌，且所有患者均同意行新辅助化疗。全部病例均接受乳腺癌的根治性手术。活检标本与术后标本都切片后进行免疫组化分析。除去在化疗过程中病情进展的3例及化疗后肿块消失（完全缓解）的11例，共有69例患者参与本试验。穿刺后标本及手术后标本均处理后送本院病理科行病理检查及免疫组化实验。

1.2 实验方法

1.2.1 免疫组化染色 所有组织均用10%福尔马林液固定，常规石蜡包埋，4μm厚连续切片，分别做HE和免疫组化染色。

1.2.2 主要试剂 ER、PR、C-erbB-2基因、二步法染色试剂盒、DAB显色试剂盒、0.01M PBS液、抗原修复液均购于北京中山生物技术有限公司。

1.2.3 采用二步法染色 根据试剂盒操作说明书中的要求和步骤制作标本，阳性对照采用对照片（购于北京中山试剂公司），以PBS代替一抗作阴性对照。

1.3 结果判定标准

根据着色深浅程度及阳性细胞数量（%），由我院病理科医生在高倍光镜下随机选择12个视野，做出判断。阳性细胞必须是：①细胞结构清晰；②细胞定位性好；③着色明显高于背景。根据以上标准，-视为阴性表达，+～+++视为阳性表达。

1.4 统计学处理

应用SPSS12.0统计软件进行统计学处理，计数资料以率和构成比表示，用秩和检验及Fisher法进行组间比较，P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

新辅助化疗前ER、PR表达阳性的分别是34例（49.27％）和50例（72.46％），化疗后ER、PR表达阳性的分别有29例（42.03％）和44例（63.77％）；新辅助化疗前后ER、PR阴性表达及阳性表达发生改变的分别有5例和10例。其中ER有5例由阳性表达变为阴性表达；PR有8例由阳性表达变为阴性表达，有2例由阴性表达变为阳性表达。ER、PR的表达在新辅助化疗前后无显著性差异（P＞0.05） （表1、2）。而C-erbB-2的阳性表达率在辅助化疗前后分别为41例（59.42%）及40例（57.97%），化疗后C-erbB-2 的表达3例由阳性表达变为阴性表达，有4例阴性表达变为阳性表达，化疗前后C-erbB-2的表达无显著性差异（P＞0.05）（表3）。新辅助化疗虽可使部分晚期乳腺癌患者的EP、PR及C-erbB-2的表达发生变化，但这些变化无统计学意义，其不会影响晚期乳腺癌患者的ER、PR及C-erbB-2的表达。

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3 讨论

NSABP B-18和B-27等试验研究表明：80%～90%的患者在进行化疗后肿瘤明显缩小[2]，增加了手术机会。但是很多生物学指标和病理表达在化疗前后都有了一些变化，尤其是激素受体的表达状况，影响我们判断预后的同时还影响了我们对下一步治疗方案的选择。

ER、PR的表达状态作为是否选择内分泌治疗的指标从上世纪70年代已经被提出，并且其能预测早期复发的风险[3]。研究分析患者服用5年三苯氧胺（TAM）后，复发几率及死亡风险在ER阳性乳腺癌患者中明显降低了。很多临床试验表明PR也是重要的预测预后的因子之一，并且认为HR阳性的乳腺癌病人在辅助内分泌治疗中获益最大[4]，作为制定乳腺癌辅助治疗的考虑因素，ER及PR是临床医生不可忽视的。本研究发现，化疗前后ER、PR水平比较，虽无统计学差异，但对部分患者ER及PR的状态有影响。研究认为HR状态发生变化的原因有很多，其中包括：①认为染色主观性判断；②肿瘤细胞染色的透明度受到化疗的影响；③另取材样本的差异也可能是HR受体表达发生变化的重要原因。很多情况下，各种因素共同作用从而导致了穿刺标本及术后标本的ER、PR部分出现了表达的变化。

本实验的C-erbB-2高表达阳性率偏低，NCCN规定C-erbB-2高表达是免疫组化染色表达为+++，一旦为++则必须加FISH试验加以确定。本实验把所有表达为+～+++的定义为阳性，有可能导致阳性率增高。虽然目前来看，因为国内人群经济等各方面的原因导致对C-erb-2的重视程度低于HR受体，但随诊研究的进展，其在乳腺癌中的重要地位已经越来越受到人们的重视。本研究表明，新辅助化疗前后对C-erbB-2的状态无显著变化，参考了国内外很多关于C-erb-2的试验来看，我们的结论与其一致。研究认为凡是C-erbB-2+++或++而加用FISH确定用高表达者，含蒽环类或/和紫杉类的化疗药物效果明确。加用FISH检查是考虑贺普丁治疗费用高昂，一般人群难以承受，为了精确的了解C-erb-2高表达的的状态必须加用FISH检查。

虽然有研究证实乳腺癌的新辅助化疗对患者的DFS及OS无明显改善，但新辅助化疗可以增加手术几率，保乳成功几率较前明显增加。根据NSABPB-18试验的年随访结果，新辅助化疗后的病理完全缓解率可以作为局部进展期乳腺癌的独立预后指标[5]。德国学者Prisack等[6]的研究表明，ER及PR高表达和C-erbB-2低表达，肿瘤分化程度高的乳腺癌患者进行乳腺癌的新辅助化疗后PCR增加。根据意大利欧洲肿瘤研究所Collconi等[7]的研究表明，对于ER、PR阴性且腋窝较少淋巴结转移的病人行乳腺癌的新辅助化疗后病理完全缓解率高于其他类型病人。英国Burcombe和澳大利亚Taucher的研究却提出了不同见解：他们认为无论是手术标本的ER、PR或C-erb-2还是粗针穿刺活检的生物学标记结果都不能作为乳腺癌新辅助化疗的预测指标。在我国，类似的实验开展的较少，仍未得出统一的结论。

分析多个国内外临床试验后发现，虽然有部分实验提示在新辅助化疗前后ER及PR的表达状态会发生影响，主要表现为阳性改为阴性的几率增加，但是90%以上的研究结果提示乳腺癌新辅助化疗前后的HR受体状态无显著变化。对于C-erb-2的研究则结论没有大的异同，一般认为在新辅助化疗前后C-erb-2的状态无明显改变，大多都承认了费博建的理论[8]。我们的研究结果表明，新辅助化疗前后ER、PR及C-erb-2的表达有部分发生了改变，以ER及PR为著，但是没有显著的统计学意义。在国内，大部分的乳腺癌患者的辅助治疗计划是通过术后的免疫组化结果来明确ER、PR及C-erb-2的情况从而确定其辅助治疗方案，根据我们的研究结果，局部进展期乳腺癌患者新辅助化疗前后ER、PR及C-erb-2的表达状态仍然有部分发生了改变，我们建议LABC的病人辅助治疗方案的选择以新辅助治疗前的穿刺标本的免疫组化结果为准。

[参考文献]

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[2] Bear HD，Andensen S，Brown A，et al. The effect on tumor response of adding sequential preopretive docetaxel to preoperative doxorubicin and cyclophosphamide：preliminary results from National Surgical Adjuent Breast and Bowol Project Protocol B-27[J]. Clin Oncol，2003，21：4165-4174.

[3] Bardou VJ，Arpino G，Elledge RM，et al. Progesterone receptors status significantly improves outcome prdediction over estrogen receptor status alone for aduvent endocrinetherapy in two large breast cancer databases[J]. J Clin Oncol，2003，21（10）：1973-1979.

[4] Hamilton A，Piccart M. The contribution of molecular markers to the prediction of response in the treatment of breast cancer：a review of the literature on HER-2，p53 and BCL-2[J]. Ann Oncol，2000，11（6）：647-663.

[5] CristofanilliM，Gonzalez-AnguloA，SneigeN，et al. Invasive lobular carcinoma classic type：response to primary chemotherapy and survival outcomes[J]. J Clin Oncol，2005，23（l）：41-48.

[6] PrisackHB，KarremanC，Modlieho，et al. Predietive biological markers for response of invasive breast cancer to anthracycline/cyclophosphamide-based primary（radio-）chemotherapy[J]. Anticancer Res，2005，25（6C）：4615-4621.

[7] Colleoni M，Viale G，Zahrieh D，et al. Chemotherapy is more effective in patients with breast cancer not expressing steroid hormone receptors：a study of preperative treatment[J]. Clin Cancer Res，2004，10（19）：6622-6628.

[8] 费伯健，周士福，金留根，等．新辅助化疗对乳腺癌激素体表达和状态的影响[J].南京医科大学学报（自然科版），2005，25（11）：772.

（收稿日期：2011-03-21）

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