低分子肝素技术平台、品种及其市场前景

摘要：

探讨了低分子肝素技术平台、品种及其市场前景。

关键词：

低分子肝素；技术平台；市场前景

中图分类号：TB

文献标识码：A

文章编号：16723198（2012）24023502

1肝素与低分子肝素

肝素（也称标准肝素或天然肝素）是动物（猪或牛）来源的硫酸多糖混合物，由于它们具有良好的抗血栓形成性质，因而得到了广泛应用，例如制备抗血栓形成药物、治疗心血管疾病的药物、和治疗脑血管疾病的药物等。肝素注射液应用于临床已经有超过50年的历史，其疗效明确，副作用较小。

然而，天然肝素亦有许多缺陷，这些缺陷限制肝素的应用。一个主要缺陷是肝素用药过多可致自发性出血，在每次应用肝素钠注射液时，必须监测部分活化的凝血酶时间（aPTT），来预防潜在出血。这给医生和患者均带来很大不便。此外，长期使用肝素，还可引起过敏反应、血小板减少、骨质疏松和自发性骨折。

而低分子肝素注射液在临床上的这些副作用明显减少，并且无须监测部分活化的凝血酶时间，大大增强了临床顺应性。国内外的发展趋势和临床应用趋势也表明，低分子肝素将逐渐取代肝素。低分子肝素使用过程中无须监测凝血时间，并且大大降低了肝素长期使用产生的上述不良反应。再者，肝素钠注射液的利润空间太小，决定了其市场占有率也会逐渐下降。

目前，欧洲药典将低分子肝素进行了分级，提出了低分子肝素基本要求。欧洲药典规定，低分子肝素基本要求是：重均分子量约为8000　Da以下，抗Xa因子不低于70IU/mg，抗Xa因子与抗IIa因子的比值为不低于1.5，我国国产低分子肝素产品均为此类。在此基础上，欧洲药典和美国药典对低分子肝素进行了分级，分为依诺肝素钠、达肝素钠等，与肝素比，分级低分子肝素具有如下明显优势：更低的重均分子量，更大的AXa/AIIa值，更长的半衰期和更好的生物利用度。与上述技术指标相适应，临床试验证明，与肝素相比，分级低分子肝素抗血栓效果更好，潜在的出血危险、长期使用骨质疏松症风险和诱发血小板减少症风险等都有了进一步改善。这些特点使分级肝素较普通肝素更为安全、有效。

2肝素产业链

肝素钠是最主要的抗凝血类抗血栓药物，特别是其升级产品分级低分子肝素类系列品种，临床使用越来越广，已经成为外科手术不可或缺的药物。中国是全球最大的肝素产品生产国和供应国，但在整个肝素产业链中，并没有多大的话语权。这是因为，小肠、肝素粗品及肝素精品，都只是处于整个肝素产业链的最上游，是利润空间最少的部分，整个利润基本都控制在10%～30%之间，平均值较低。由于是资源型的产业，利润经常受到更上游供货的影响，价格波动较大，一旦对趋势判断不准确，则会导致损失惨重，甚至利润尽失。

肝素出口，国外除了一部分是直接用来做成肝素注射液外，大部分都是用来做成分级低分子肝素系列产品，即分级低分子肝素注射液，以较高价格在全球销售，给企业带来了巨大的利润。当然，这些带着高利润的产品，也都有返销到我们国内。

国家外经贸委数据显示，我国2010年出口肝素钠精品的平均价格是10475美元/公斤，低分子肝素（依诺肝素钠，化工级别）出口价格为28237美元/公斤。按照我公司成熟技术生产的依诺肝素钠来计算，每公斤依诺肝素钠的成本为14964.5美元/公斤。而国外上市依诺肝素钠注射液的零售价格约为40美元/支（规格：60mg），而其原料成本仅为1美元。其它低分子肝素品种也是这样。可想而知，其利润空间有多大了。这么大的利润空间，当然可以承受肝素价格的任何波动。当我们国内肝素产业链上的生产商们正在拼命大打资源控制战、价格战的时候，国外公司的利润却不受任何影响。

3低分子肝素的分类

欧洲药典和美国药典根据对低分子肝素的制备方法、特点和质量标准的区别，将低分子肝素进行了严格的分类：

（1）低分子肝素基础要求：　重均分子量低于8000道尔顿（Da），抗Xa/抗IIa效价比值不低于1.5。这是对低分子肝素最基本的要求，国外没有这类品种上市，但是我国上市的低分子肝素均为此类。

（2）分级低分子肝素：

第一代低分子肝素：

①依诺肝素钠：为法国赛诺菲研发，是目前销售最好的低分子肝素，2010年全球销售额为45.52亿美元，我国销售额为7.15亿人民币。依诺肝素钠重均分子量约为4500Da，抗Xa/抗IIa效价比值为3.3～5.3。由于专利到期，全球都开始仿制，因此，依诺肝素钠的原料需求将十分旺盛。我国2000年前有进口，国产只有杭州九源基因工程有限公司，目前国内主要为进口厂家占主要市场份额。虽然有国产申报，但大多是采取浑水摸鱼的方式，基本都不能获得批准。

②达肝素钠：是美国辉瑞公司研发的低分子肝素，目前全球需求较多，特别是日本对达肝素钠原料需求较大。辉瑞公司达肝素钠注射液2010年全球销售额为3.41亿美元，我国销售额为3.99亿人民币。达肝素钠重均分子量约为5600～6400道尔顿，AXa/AIIa约为1.9～3.2。全球对达肝素钠的仿制也已经开始，达肝素钠原料需求比较旺盛。辉瑞也开始在中国寻找达肝素钠原料。达肝素钠目前无国产。

③那屈肝素钙：是英国GlaxoSmithKline公司首研，那屈肝素钙注射液2010年全球销售额为2.22亿英镑，我国销售额为12.76亿人民币。那屈肝素钙重均分子量约为4300道尔顿，AXa/AIIa约为2.5～4.0。那屈肝素钙目前无国产，是近年来国内市场上升最快、市场占有率最高的低分子肝素产品。

④帕肝素钠：是意大利公司研制，意大利Opocrin公司首研，并与Alfa　意大利Wassermann公司共同开发。无国产及国产申报。

第二代低分子肝素：

第二代低分子肝素是第一代低分子肝素依诺肝素钠等的升级品种，具有更好的疗效和更低的不良反应，有望逐步取代第一代低分子肝素。

①瑞肝素钠：是德国KNOLL公司研发，临床及市场均正处于上升期，将会逐步取代一部分第一代低分子肝素，是未来前景最好的低分子肝素品种。

②贝米肝素钠：是西班牙ROVI公司研发，临床及市场正处于上升期，将会逐步取代一部分第一代低分子肝素，是未来前景最好的低分子肝素品种。

第三代低分子肝素：

也叫超级低分子肝素，国外有多个处于研发阶段。

4国内外低分子肝素研发现状

由于大部分分级低分子肝素的专利到期，特别是依诺肝素钠在全球2008～2010年的销售分别为40.23亿美元、42.41亿美元和45.52亿美元，吸引了国外的大制药企业均开始进军分级的低分子肝素的仿制药市场，已经有不少国外大制药企业在中国寻找各种低分子肝素的供应商。

由于低分子肝素类品种均为涉及化学和生物等多个技术领域，与普通化学合成药物不同，并且其质量控制方法特殊，技术门槛较高。此外，低分子肝素品种涉及的原材料和试剂价格较贵，且大多需要进口，决定了小企业不能提供研发及生产需要的资金。由于技术门槛和资金门槛，在30年前已上市、10多年前就已进口我国的依诺肝素钠等分级低分子肝素品种，我国的研发还处于探索阶段，完全不能满足国内外市场需求。

5市场前景

（1）由于国家新药审评中心已经发文关于《低分子量肝素类药品的审评思考》，建议国产低分子肝素品种均应参照进口品种进行细分与质量标准的提高，因此，国产普通低分子肝素品种将逐渐退出市场，其市场份额将由进口或国产的依诺肝素钠、那屈肝素钙、达肝素钠等分级品种取代，但目前国内厂家仍无相关技术进行相应品种的升级工作。

（2）如果国产低分子肝素类均升级成依诺肝素钠等分级品种，则按2010年市场数据来看，国内销售数据将增加至约60多亿人民币。

（3）由于肝素原料价格的持续走高，2010年国家发改委将肝素注射液的价格由2009年的5元提高至12元，使得肝素注射液生产厂家重新获得微利，从而出现较大市场份额。长期来看，无论是临床应用还是利润空间原因，肝素注射液都必将会逐渐退出历史舞台，让位于依诺肝素钠、那屈肝素钙、达肝素钠等分级品种，以2010年的销售数据来计算，国内将产生近100亿元的销售额。根据国内外肝素类品种市场数据趋势来看，未来国内销售数据将超过130亿元人民币。

（4）从国内肝素特别是国产低分子肝素的厂家分布来看，近10年来，一直只有10余个厂家参与市场分配，局外厂家很难进入该领域，说明技术门槛和资金门槛明显。由于质量标准的提高、仿制技术难度的进一步加大和国家政策的更趋严格（特别是国家新药审评中心发文要求国产低分子肝素品种均应参照进口品种进行细分与质量标准的提高），国产低分子肝素能否进行技术提升和顺应政策变化，将决定国内厂家能否在未来肝素类产品中赢得一席之地。因此，无论如何，依诺肝素钠、那屈肝素钙、达肝素钠、帕肝素钠、瑞肝素钠及贝米肝素钠等必将逐步占领国内的绝大部分肝素类制剂的市场，与国外的市场格局一致。