恶性腹水的研究进展

文章编号：1009-5519（2007）23-3533-03 中图分类号：R73 文献标识码：A

恶性腹水是由各种恶性肿瘤引起的腹水，预后差，平均生存期约20周，但原发病灶不同，预后有差异，以胃肠道来源的恶性腹水最差，生存期仅12～20周，既往的治疗主要为利尿和反复大量的腹腔穿刺放液。淋巴管阻塞被认为是恶性腹水形成的主要病理生理机制，新近研究表明免疫调节、血管通透性因子和基质金属蛋白酶也在腹水形成的病理生理机制中起重要作用。这些新的观点为恶性腹水的诊断、临床治疗提供了新的针对性强的思路。预计针对这些介质的干预将会成为未来恶性腹水治疗的战略性手段。

1 恶性腹水形成的病理生理机制的新观点

早期研究认为恶性腹水形成原因：（1）膈下淋巴管被肿瘤细胞阻塞，增加淋巴液流体静压，使淋巴回流受阻，从而导致水和蛋白吸收减少，潴留于腹腔；（2）肿瘤侵袭腹膜和肠壁，使血管内皮细胞受损，增加血管通透性，血液中大分子物质渗出；（3）低蛋白血症的血浆胶体渗透压降低，可以加重腹水产生，大量腹水引起循环血量减少，刺激肾素一血管紧张素一醛固酮系统，导致水钠潴留。但是，这些并不能解释全部肿瘤患者腹水形成的原因。目前认为恶性腹水的形成还有其他因素的参与。免设调节剂如白介素一2(IL－2)、肿瘤坏死因子(TNF)和干扰素－?琢(IFN-?琢)等以及诱导血管通透性的因子如血管内皮生长因子(VEGF)和基质金属蛋白酶(MAPS)在恶性腹水的形成中起重要作用[1,2,3]。其中MAPS还可通过释放VECF导致腹水形成[1]。

2 恶性腹水的治疗

2.1 常规治疗：恶性腹水的治疗是临床上一个异常困难的问题。常规治疗主要为利尿、限盐、腹腔穿刺术和腔静脉吻合术(PVS)，然而每一种治疗方法都有其缺点。

2.1.1 利尿剂治疗：利尿剂对恶性腹水一般疗效差，文献报道的有效率仅约44% (49/112)。其是否有效可能与患者血浆肾素/醛固酮水平有关，血浆肾素/醛固酮高的患者对利尿剂治疗可能有效，反之，则无效的可能性大。

2.1.2 腹腔穿刺放液：腹腔穿刺放液操作简便、症状缓解快，仍为临床基本治疗手段，但多需反复进行。反复大量腹穿放液有引起有效循环血量降低、低钠血症、肾功能障碍和低白蛋白血症等并发症的危险。

2.1.3 腹腔静脉分流术：对反复腹穿放液仍不能控制症状的患者，可考虑行腹腔静脉分流术，但不适合伴有凝血机制障碍、肝功能衰竭、正合并感染、包裹性腹水、腹膜假性粘液瘤以及血性腹水、腹水蛋白浓度>45/L的患者，对腹水细胞学阳性或伴有心衰的患者为相对禁忌，对胃肠道来源的患者，因预后极差，也多不主张应用。

2.1.4 腹腔置管引流术：该法极少引起电解质紊乱，无癌细胞转移和凝血机制障碍的危险，且引流管不易阻塞，较为安全、简便、有效，但可并发腹腔感染和症状性低血压。

2.1.5腹腔内化疗：由于注人腹腔的药物通过门静脉吸收人肝代谢，故进人体循环的量少，引起全身的不良反应也小。腹腔内化疗可抑制或杀灭播散的癌细胞，对已形成的实体瘤，由于受表面纤维组织的影响，药物渗透力弱，治疗效果较差。可用于腹腔内化疗的药物众多，但就哪种药物对哪种肿瘤引起的恶性腹水最为有效以及最适给药剂量、给药间隔均缺乏大样本、随机对照研究。

2.1.6 腹腔内放射性同位素治疗：文献报道用放射性同位素腹腔内注射治疗恶性腹水的有效率为41%～54%，对卵巢癌引起的恶性腹水可达85%，治疗后有些患者腹水消退，最长可保持6个月而不良反应较小。

2.2 治疗恶性腹水新的药理学途径

2.2.1 免疫疗法：Sartori等[3]报道，41例恶性腹水患者接受腹腔内IFN?琢-2b治疗。其中，12例腹水完全消退，15例腹水部分消退，总有效率为59.6％。而对卵巢癌腹水患者，治疗有效率则达到75％。Stuart等[4]报道，29例难治性恶性腹水患者腹腔内注射TNF，总有效率为76％。其中，16例腹水完全消退，6例部分消退。可见不良反应为发热、寒战、恶心、呕吐和疲乏，但均可忍受。近期Muc-Wierzgon等[5]报道，14例进展期肿瘤患者腹腔内注射hrTNF-?琢，8例腹水消失。hrTNF-a治疗对患者生存期无影响。然而却可明显提高患者生活质量。

2.2.2 抗VEGF治疗：Xu等[6]研究表明，口服VEGF受体抑制剂PTK787 50 mg/kg可抑制VEGF活性，降低血管通透性，进而抑制恶性腹水的形成。最近Hasumi等[7]动物实验研究发现，内源性VEGF抑制剂可溶性FLT-1的表达可抑制VEGF活性，控制癌性腹水产生以及抑制恶性肿瘤血管增殖。VEGF抗体中和VEGF，抑制其活性可消退腹水[8]。这些发现表明，抗VEGF或抗VEGF受体是治疗恶性腹水的一个有效措施。这为恶性腹水的临床治疗提供了潜在的、有前景的新策略。

2.2.3 MMPS抑制剂：Beattie等的研究结果表明，MMPS抑制剂可抑制恶性腹水的形成。23例恶性腹水患者，在腹腔穿刺放液后腹腔内注射MMPS抑制剂BB-94，5例腹水消失，未再复发，生存期达112天。7例死亡，但腹水消退。在BB-94治疗后24小时内出现恶心、呕吐，但均可忍受，未见急性腹膜反应发生。Macau-

lay等临床试验表明，18例胸腔积液细胞学检查阳性的患者行胸腔内MMPS抑制剂BB-94治疗后，所有患者呼吸困难明显改善，16例胸水明显减少，其中7例胸水完全消失。但LOW等研究则认为，尽管MMPS抑制剂BB-94可抑制肿瘤细胞的生长，却不能抑制腹水的产生。这样，在MMPS抑制剂大量应用于临床之前，仍需进一步大规模的临床试验。

2.2.3 肿瘤细胞疫苗：肿瘤细胞疫苗保留了其免疫原性，可以诱导特异性免疫反应。应用现代技术对肿瘤细胞疫苗免疫原性进行了一系列增强。由肿瘤细胞或由肿瘤细胞溶解产物加佐剂修饰肿瘤细胞增强其免疫原性，较单纯肿瘤裂解物免疫效果要好[9，10]。Schwaab T等[14]用GM-CSF和自体肿瘤细胞疫苗皮下接种了22例进展期肾细胞癌患者,测量接种前后的迟发型超敏反应(DTH)变化，检测外周血CD4+T细胞前体细胞、CD8+T细胞前体细胞的比例变化，观察到T细胞前体细胞的比例增高,说明特异性T细胞的免疫功能增强，DTH的变化也反映了抗瘤免疫反应的增强。Huang L等[11]在肝细胞癌老鼠模型中，应用备好的Hepa1-6细胞和OK-432及BCG作为佐剂的混合疫苗接种老鼠,结果疫苗组老鼠肿瘤生长缓慢，生存期延长，而对照组老鼠则发展成为进展型肝癌、全部于90天内死亡。另外还发现疫苗组老鼠的脾脏分泌出的CD4+T细胞介导的IFN-γ，显示出特异的CTL反应。

2.2.4 热疗：癌性腹水患者多处于肿瘤晚期，病变范围较广，体质较差，对强力化疗耐受力差，而有效的局部治疗可起到较好的姑息治疗作用。单纯抽液注药癌性腹水的控制率只有30%～50%，且易反复，若配合热疗可提高腹水控制率。癌组织血管壁往往发育不全，加热时较正常组织更易产生热积聚或血栓形成。癌细胞对热耐受远低于正常细胞，肿瘤细胞致死温度为42.5℃～43.9℃，而正常细胞则为45℃[12~14]。热疗可直接杀死癌细胞，也可通过破坏小血管结构与功能，影响癌细胞DNA的合成与修复、抑制细胞蛋白的合成与功能、改变细胞膜的结构与通透性、改变细胞内pH值、诱导细胞凋亡等机理促进细胞死亡。

3 结语

恶性腹水为终末期肿瘤的临床表明，其治疗方法很多，但对大多数病人而言，缓解症状仍为主要治疗目的。临床上常用治疗方法为利尿、腹腔穿刺放液，肿瘤本身常规治疗如外科手术、系统性化疗等，但疗效有限。然而，关于恶性腹水形成的病理生理机制的新观点，包括免疫调节、VEGF和MMPS，为恶性腹水的诊断和治疗带来新途径。

参考文献：

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收稿日期：2007-09-03