防治1型超敏反应的新方法

[摘要]1型超敏反应性疾病在临床极为常见，虽然其发生机制已十分清楚，但治疗方法却不尽人意。自从发现IgE的功能以来，许多学者在研究能选择性抑制IgE的抗体作用以及抑制IgE产生的对策。目前，抗IgE抗体(anti-IgE-antibodiy)被认为是防治1型超敏反应性疾病最有潜力和最有前景的方法之一。

[关键词]1型超敏反应；IgE；IgE抗体；Omalizumab

[中图分类号]R593　[文献标识码]C　[文章编号]1673-7210(2007)12(a)-153-02

1型超敏反应性疾病如支气管哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹等在临床极为常见，虽然其发生机制已十分清楚，但治疗方法却不尽如人意，目前广泛采用的方法有非特异性治疗和特异性治疗，非特异性治疗主要使用如肥大细胞膜稳定剂、组胺拮抗剂、降低靶器官反应性的药物以及提高细胞内cAMP浓度的药物。这些药物虽然应用方便，但多数仅能在一定时间内控制症状，远期疗效不佳，有些药物如糖皮质激素的不良反应尚无法克服。特异性治疗目前主要采用针对过敏原的特异性免疫疗法(specific immunotherapy，SIT)，该疗法比主要以缓解症状为目的的非特异性治疗更具积极意义，80多年的临床应用充分证实了其有效性和安全性，但由于适合这种疗法的病人为数不多(相当数量的病人查不出过敏原)，且疗程较长，因此临床迫切需要新的治疗方法。

1　抗IgE抗体防治1型超敏反应性疾病

1966年日本学者石阪(Ishizaka)首先发现1型超敏反应是由血清中IgE介导的。此后，许多学者就在研究能够选择性抑制IgE作用以及抑制IgE产生的对策，研究主要聚焦于抑制IgE产生的机制，包括B细胞转换成IgE合成细胞的分子活动；IL-4和IL-13受体信号；B细胞和T细胞相互作用的表面受体以及7h2细胞分化的机制。其中IL-4拮抗剂和IL-4的中和抗体为IgE抗体产生的抑制剂，可抑制剂，细胞的增殖。同样，由于“信号转导和转录激活因子-6”(STAT-6)能被IL-4等细胞因子激活，进而调节Th2优势应答，促进B细胞分化和IgE的类型转换，在过敏性疾病的发病中起重要作用，因此STAT-6的抑制剂可选择性地阻止IL-4和IL-13的信号传导，抑制IgE的转换和Th2细胞的分化。还有些学者试图通过修饰抗原抑制IgE的作用，以使B细胞转换成IgG合成细胞或通过使用IgE衍生肽阻止抗原与IgE的结合。抗IgE抗体的研究是近些年来的热点，其研究结果相当令人振奋，目前认为，采用抗IgE抗体防治1型超敏反应性疾病，特别是治疗中、重度过敏性哮喘为最具潜力和最有前景的方法之一。

2　重组人单克隆抗IgE抗体Omalizumab

2．1　Omalizumab的作用机制

在介导l型超敏反应过程中，IgE与FceR 1的结合部位位于IgE分子的恒定区(Cε3)，Omalizumab为一种重组人单克隆抗IgE抗体，其作用点也正是这一区域，它可选择性结合到游离的IgECε3区上，并使该区域的立体结构发生改变，从而阻止IgE分子结合到肥大细胞、嗜碱粒细胞表面的高亲和力受体(FcaR I)上，此外，使用Omalizumab还可减少嗜碱细胞表面FceR I的数量。其机制可能为FceR I的数量受血清IgE水平的正向调节，当Omalizumab与游离的IgE结合后，降低了血清游离IgE水平，进而降低FceR I的数量。上述机制均可抑制IgE的效应功能、中断引起1型超敏反应的这一关键环节。

2．2　Omalizumab的临床疗效

临床实验已充分证明，应用Omalizumab治疗12岁以上的中、重度哮喘病人，可减少吸入性糖皮质激素的使用量，特是对于常规治疗效果不佳的哮喘病人，这种方法可起到防止病情恶化、减少入院次数以及降低总的治疗费用的作用。同样，对于过敏性鼻炎病人，Omalizumab可减少其他药物的使用量，增加不使用抗鼻炎药物的天数，改善生命质量。在季节性过敏性鼻炎的研究中显示，Omalizumab可预防季节性的鼻部和眼部症状，并减少补救药物的使用。Kuehr J等人对Oma|izumab是否增强SIT的效果进行了研究，结果表明，使用Omalizumab和SIT联合疗法与单独使用SIT者比较，前者明显优于后者，联合疗法可减少其他药物的使用量，症状缓解明显，减少了口服激素的用量。

2．3　Omahzumab的优势

Omalizumab作为治疗用药，其优势在于：①Omalizumab与IgE结合形成的免疫复合物不具有免疫原性，不会引起相应的抗体产生。M.Soler对1 500多名过敏性哮喘和过敏性鼻炎病人使用Omalizumab治疗至少1年以上，结果显示出相当的安全性和耐受性。②由于Omalizumab不能与已经结合到FceR I上的IgE分子结合，也不能像抗原那样引起膜上的受体交联，因此，不能激活结合有IgE的肥大细胞或嗜碱粒细胞，不会引起过敏反应。③Omalizumab不仅能抑制已合成的IgE发挥作用，还可能通过诱导IgE转换B细胞凋亡，致使克隆清楚而潜在抑制新的IgE合成。④Omalizumab具有高度的型特异性，因此，只能选择性地中和IgE而不影响IgG、IgM、Igi等其他类别抗体。⑤由于iE常人血液中IgE浓度仅为总免疫球蛋白含量的0.01％，多数过敏个体约为0.4～1.0μg/ml，所以，Omalizumab治疗不会引起广泛的免疫复合物形成。此外，IgE与Omalizumab形成的免疫复合物最大分子量仅为1000KD左右，这种大小的免疫复合物不会引起免疫复合物病。

2003年7月美国FDA批准该药用于临床，主要用于成人及青少年的中、重度过敏性哮喘，且有明确的皮肤变应原检测阳性反应、吸人性激素不能控制临床症状者。该药每2～4周皮下注射1次，剂量取决于病人血清总IgE水平和体重，其绝对生物利用度为62％，用药7～9d后达到峰值。该药由肝脏网状内皮系统和内皮细胞清除，半衰期为26d。临床试验观察表明，该药最普遍的不良反应是全身性疼痛、疲劳、骨关节疼痛、眩晕、瘙痒、皮炎等，注射局部的反应通常很轻微。

由于该药的特殊作用机制，使其自然成为最有前景的治疗1型超敏反应性疾病的药物之一，但由于其价格昂贵。使临床广泛应用受到一定限制。此外，关于病人是否需要终身用药、剂量变化是否必须、对于12岁以下患者效应如何等问题尚待进一步研究。