初步探讨多肽片段连接、衍生物及偶合物的化学合成

摘 要：随着我国医疗事业的不断发展，多肽及其衍生物在医药方面得到了广泛的应用。为了适应医疗发展对多肽及其衍生物的大量需求，目前，绝大部分多肽及其衍生物均是采用化学的方式合成的。本文将从化学合成的角度，介绍组合化学法、液相分段合成法以及氨基酸羧内酸酐法等方法来对多肽及其衍生物的化学合成进行综述，并对多肽及其衍生物在医学方面的应用进行概述，对其发展前景进行展望。

关键词：多肽 片段连接 衍生物 化学合成

所谓的多肽分子，其结构是介于蛋白质与氨基酸之间的一种化合物，一般情况下，它是由一种或多种不同的氨基酸根据一定的顺序并通过肽键的连接而组成的一个有机整体。多肽不仅是构成蛋白质的基本结构片段，而且它还是蛋白质发挥相应的作用时的活性基团，它对人体的活动调控以及新陈代谢有着不可替代的重要作用。人体在对蛋白质进行吸收时，通常是以多肽的形式来完成的，而在医学研究中，可以利用多肽来对蛋白质进行更深层次的了解，多肽的合成以及改变对新的蛋白质的形成提供了原始材料。

对多肽的功能以及结构进行研究，可以对多肽中各种氨基酸系列的功能进行更深入的了解，以便于在利用化学方法来进行多肽合成时，能够减少其合成过程中的时间，提高多肽在合成后的生理活性，降低化学合成的多肽在使用过程中的副作用。目前，常见的多肽合成方式主要有，微生物提取、动植物提取、水解蛋白质、生物技术以及化学合成等，在对多肽及其衍生物进行合成的过程中，化学合成的方式具有独特的优势，这主要是因为化学合成所得到的多肽及其衍生物，其活性明显要高于其它的一些方式所得到的产物，这种多肽合成方式在某种程度上提升了多肽药物的研发效率。

一、多肽、衍生物的化学合成

在对多肽进行化学合成时，主要有液相合成以及固相合成之分，这两种合成方式的主要区别就是，在合成多肽的过程中，是否用到了固相连接。在使用液相合成方式来对多肽进行合成时，主要有片段组合与逐步合成这两种方式，由于逐步合成的速度相对较快，因此，这种合成策略经常被应用到各类具有生物活性的多肽的合成过程中。片段组合的多肽合成方式通常被应用到氨基酸数量大于或等于100的多肽合成过程中，这种方式所合成的多肽同样具有一定的生物活性，此种合成方式最大的优点就是：合成后的多肽的纯度相对较高。本文将以多肽硫酯来作为多肽及其衍生物的代表，对其合成的方式进行简单的概述。

1.固相合成多肽硫酯

目前，适用范围最广的多肽及其衍生物的合成方式就是固相合成，它也是得到多肽硫酯的主要途径之一。在对多肽衍生物进行固相合成时，根据合成过程中起保护作用的氨基酸的种类不同，可以将其分为以下两种，一种是选取a-氨基，并用9-芴烯甲基氧羰基来作为保护基团，并加入相应的氨基酸作为原料，来合成多肽硫酯；另一种就是选取a-氨基，并用叔丁氧羰基来作为保护基团，并加入相应的氨基酸作为原料，来合成多肽硫酯

2.液相合成多肽硫酯

将N—以及侧链受到保护的多肽与含巯基试剂或硫醇与偶联试剂放置在一起，利用液相合成法，使它们发生一系列的化学反应，使其生成硫酯，待得到的产物去除保护基之后，便可以得到多肽硫酯。将C—端为—CO—SH的多肽衍生物与两端对称的二硫化物或卤代烷进行反应，同样也可以得到相应的多肽硫酯。

二、化学合成多肽的分类

1.氨基酸羧内酸酐法（即NCA）

由于氨基酸羧内酸酐是氨基酸的衍生物中的一种，此类物质中的氨基保护基可以活化羧基。NCA多肽合成法的合成机理就是阴离子的开环聚合，在其合成的过程中，常见的引发剂主要为碱类或亲核试剂。利用此种方法来进行多肽合成，其合成的环境必须呈碱性。这种合成方式具有产物分子量高、合成成本低、操作简单、周期短等一系列的优点，不过这种多肽合成方式必须逐步完成，其反应的过程如下图所示。

图1 NCA合成多肽的方式

2.分段液相合成法

分段液相合成法主要是在溶液中根据多肽的化学选择及其专一性，使其自发形成多肽的一种合成方式。这种合成方式的主要优点就是能够得到长度相对较长的多肽，不过此种合成技术还存在一定的不足，其常用的连接技术主要有正交化学连接、施陶丁格连接、光敏感辅助基连接、去除辅助基连接、选择化学区域连接以及天然化学连接等。

3.组合化学法

组合化学法就是将氨基酸的各个构建单元按照某种特定的组合方式有机的结合在一起，以此来合成大量的化合物，并从合成的化合物中，选出某些具有特定要离活性、化学性质、物理性质的化合物，以此来制定出相应的筛选方案以及合成策略。这种合成方式，与传统的合成方式相比，其优点就是，它可以得到多种化合物。

三、化学合成多肽的展望

随着我国医疗事业的快速发展，近几年来。多肽产业也得到了快速的发展。众所周知，多肽是由氨基酸根据一定的顺序而连接在一起的，它在药物研究中有着至关重要的作用。目前，我国的多肽合成行业还出在哪发展起步的阶段，因此，要想提高多肽的合成质量以及效果，就必须加大科技投入，降低生产成本。就当下的情况而言，多肽合成行业在发展的过程中，研发出具有自主知识产权的多肽产品已经成为了多肽行业必须解决的首要问题之一。

参考文献

[1]陈艳丽.多肽片段连接、衍生物及偶合物的化学合成研究[D].山东大学，2009.

[2]陈星羽，辛剑宇，李建树等.环糊精及其衍生物在多肽/蛋白质类药物非注射给药体系中的应用[J].中国生物工程杂志，2010，30（12）：111-115.

[3]方葛敏.面向蛋白质化学合成与修饰的新方法：新型多肽硫酯衍生物的研发和应用[D].中国科学技术大学，2009.

[4]邓慧敏，张珍英，邓芹英等.香豆素衍生物在基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱测定多肽和蛋白质样品中的应用[C].//质谱学报.2004：145-146.

作者简介：戚斌，助理工程师，男，本科，1983.12，江苏武进， 医药化工。

徐波，助理工程师，男，本科，1984.4，江苏常州 ，医药化工。

狄绍炎，助理工程师，男，本科，1980.12，江苏常州，医药化工。