抗结核病用药及其市场分析

中图分类号：R97 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2009)01-0019-05

1 流行病学现状

结核病是由结核杆菌引起的慢性传染性疾病，其治疗较一般细菌感染困难得多，需长期服药治疗。原因与很多因素有关，包括这类细菌生长、繁殖十分缓慢，对治疗药物不敏感；大部分致病菌存在于细胞内；感染病灶复杂；致病菌菌体组成与其他细菌有很大不同，脂质成分高等。

20世纪80年代以来，一度销声匿迹的结核病再度活跃起来，尤其在一些不发达国家，结核病已成为威胁人们健康的主要疾病。WHO报告显示，全球近20亿人口受到结核杆菌感染的威胁，已确诊的活动性结核病人数超过2 000万人，其中70%分布在亚洲国家，印度与中国居亚洲结核病发病率的前两位。世界每年新感染者数达800万~1 000万人，每年约300万人死于结核病。如不采取有效的控制措施，今后10年内可能有3亿人将受到结核杆菌感染，9 000万人发展成结核病，3 000万人死于结核病。

我国属世界上22个结核病高流行国家之一，全国约有3亿以上人口受到结核杆菌感染威胁。据卫生部统计，我国目前约有500万活动性结核病人，其中传染性肺结核患者数达200余万人，每年新增113万新结核病人，另有大量肺外结核病人存在，每年因结核病死亡者数达25万人。结核病在我国仍然是一个危害人民健康的严重公共卫生问题。

2 抗结核病药物发展史

最早出现的有效抗结核病药是链霉素（SM）。对氨基水杨酸钠（PAS）被应用于临床后发现，SM加PAS的治疗效果优于单用SM或PAS，而且可以防止结核杆菌产生耐药性。发明异烟肼（INH）后对单用INH和联用INH+PAS或SM进行对比试验，结果再次证明了联合用药的优势。于是在此基础上产生了著名的结核病”标准”化疗方案，即SM+INH+PAS，后者可根据药源和患者的耐受性将其中的PAS替换为乙胺丁醇（EMB）或氨硫脲（TB1）。20世纪70年代，随着利福平（RFP）进入临床应用以及对吡嗪酰胺（PZA）的重新认识，短程化疗成为结核病治疗研究的最大热点，并取得了令人瞩目的成就。

迈入21世纪，抗结核病药物研究获得了进一步的发展，其中最引人注目的是利福霉素类（包括利福布丁、苯并口恶嗪利福霉素和利福喷丁）和氟喹诺酮类（包括氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、司氟沙星和洛美沙星）这两大类药物，尤以后者更为突出。

其他常用的抗结核病药物有吡嗪酰胺、氨基糖苷类抗生素（阿米卡星、巴龙霉素）、结核放线菌素N-吩嗪类药物（氯苯吩嗪）、β-内酰胺类抗生素（氨苄西林、阿莫西林）、β-内酰胺酶抑制剂（克拉维酸）、新大环内酯类抗生素（罗红霉素、甲红霉素和阿奇霉素）以及一些复合制剂（力排肺疾、卫肺特和卫肺宁）。

3 研发中的抗结核病药物

目前，HIV感染患者的结核病发病率上升，耐多药结核杆菌流行，故急需开发新的抗结核病药物，以发现更为高效的杀菌剂或（和）灭菌剂。以下是国外近年来上市或未来几年内有望上市的抗结核病新药。

目前，国内、外研发的抗结核病药大多存在副作用大（尤其对肝、肾的毒、副作用较大）和易发展耐药性等缺点。每年耐药和多重耐药菌感染患者数持续上升，多重耐药菌和药物的毒、副作用已成为抗结核化疗失败的主要原因。近年来，国内研究者在中药对结核病的治疗作用、对结核杆菌体外抑菌活性、对结核杆菌感染免疫力影响等方面进行了大量研究，如猫爪草、苦参碱、大蒜素、白头翁和啤酒花等都已被证实具有抗结核杆菌活性并试用于临床取得了良好疗效。因此，有理由相信，从中药中寻找有效的抗结核病药物前景光明。

4 国内临床用药

我国目前生产及临床应用的抗结核病药物分为三大类：一是抗感染药物（如链霉素、利福霉素类抗生素，喹诺酮类药物等）；二是化学合成药（如异烟肼、乙胺丁醇、对氨基水杨酸钠、吡嗪酰胺等）；三是纯中药制剂。其中临床一线治疗药物主要有异烟肼、利福平、链霉素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和利福霉素类抗生素等；二线治疗药物有对氨基水杨酸钠、乙硫异烟肼、卷曲霉素和环丝氨酸等。近几年，氟喹诺酮类药物也被用于抗结核杆菌治疗，在联合治疗中发挥了重要作用。随着抗结核病药物临床研究的深入，此类药物的产品结构也在不断地调整，目前利福布丁、利福喷丁和喹诺酮类药物已成为抗结核病治疗的重要药品。另外，抗结核病用传统中成药的研发和应用也获得了一定进展。

总体来看，国内市场呈现由传统抗结核病药品种占主导地位，同时老品种间竞争激烈等特点，抗生素类药品和化学合成药占据了该市场95%以上的份额，中药制剂仅占百分之几的份额。

5 国内医院用药状况

近两年，国内抗结核病常用药物市场呈现出上升趋势，全国抗结核病药物市场销售额为3亿~3.3亿元，且每年以5%～6%的幅度增长，与全球抗结核病药的增长率相近。

我国医院市场统计的抗结核病药主要是传统药物，如利福平、异烟肼等。据IMS全国医院用药数据库统计，抗结核病药用药金额近5年来经历了“W型”发展，2007年达到历史新高(1.66亿元)。鉴于医院用药未将氟喹诺酮类药物统计在抗结核病药大类中，故使得以传统药物为主统计的抗结核病药增长幅度远低于抗感染药大类，用药金额统计额也远低于实际金额。

IMS全国医院抗结核病药用药统计数据显示，生物制剂草分枝杆菌混合液的市场份额最大。化学药中，利福平的份额最大，其后分别是乙胺丁醇、吡嗪酰胺、异烟肼等，临床一线治疗药在整个抗结核病药市场中占主导地位。

抗结核病药中，利福平的增长势头最为强劲，其用药金额年平均增幅超过20%。此外，利福喷丁也以大于15%的幅度在增长。相对而言，生物制剂的用药金额在减少。另外，随着氟喹诺酮类药物在结核病治疗中的应用普及，链霉素因副作用大等缘故，其用药金额明显萎缩，连年20%以上的降幅在递减，2007年在抗结核病药市场中的份额已退居末位。

制剂剂型方面，注射剂和口服制剂所占份额相当。因医院用药以中、重度患者为主，需药物起效迅速，因而注射剂与口服制剂的比例分别为56%和44%，且此比例多年保持平稳。

6 主要品种分析

6.1 链霉素

链霉素是一种从灰链霉菌的培养液中提取得到的抗生素，是临床最早应用的抗结核杆菌药物，能与结核杆菌核糖核酸蛋白体蛋白质结合，起到干扰结核杆菌蛋白质合成的作用，从而杀灭或者抑制结核杆菌的生长。由于链霉素肌肉注射的疼痛反应比较小，故适宜临床使用。只要使用对象选择得当，剂量又比较合适，大部分病人能够耐受其长期注射（一般2个月左右）治疗。所以，数十年来，链霉素一直是抗结核疗法的主要用药之一。

1958年，链霉素在国内开发成功，产品包括链霉素和双氢链霉素等，近年来主要由华北制药、鲁抗医药、上海新先锋四药和乐山三九长征药业这4家企业生产。2006年，我国链霉素和双氢链霉素的产量合计为1 910吨，较上年增长43.39％，其中出口量为1 378吨，占总产量的72.18％，较上年增长59.23%。

国内注射用链霉素主要由石家庄制药、华北制药、大连美罗、上海新先锋、国药集团国瑞制药、山东瑞阳制药和山东鲁抗医药生产，2006年这7家药厂注射用链霉素的总产量为1.495亿支，产量较上年增长11.71％。从总体上看，链霉素产品的集中度较高，前3家企业占总产量的84％。华北制药与美国合资建成的河北华胜制药是世界上最大的链霉素生产基地，该公司的链霉素产量已居世界首位。

链霉素有较严重的副反应，特别是容易损害听觉神经，甚至出现耳聋。所以，其在医院市场的用药规模已明显缩小，目前正逐步淡出抗结核疗法一线用药范围。

6.2 利福平

利福平是利福霉素的半合成衍生物，对结核杆菌有高度活性，对革兰阳性和阴性菌均有抑制作用，并且与其他抗生素无重叠性副反应，口服吸收良好。

自1998年起，利福平原料药市场容量以年均20％的幅度递增，2006年国内产量达419吨，其中沈阳抗生素厂和河北新港药业是骨干企业，这两家企业的产量占总产量的97％。来自海关的数据显示，2006年，利福平和衍生物及其盐的出口量为177.74吨，原料药年出口量接近总产量的一半。我国利福平制剂生产厂较多，2000年生产厂有56家，随着国家实施GMP认证制度，2006年减少到24家。2006年，全国总产量为76 896万粒，较上年减少28.70％，主要生产厂上海延安万象、福建古田、成都锦华、上海衡山药业、沈阳红旗制药和乐山三九长征药业这6家企业的产量约占总产量的60％。

利福平是目前临床用量最大的结核病治疗一线用药品种，近两年在全国大城市样本医院中都拥有较好的市场。2007年，利福平的用量约占全部抗结核病药物的1/4，用药金额占18％左右，位居用药金额排行的第2位。

6.3 利福喷丁

利福喷丁是上世纪90年代上市的抗结核病新药，作用比利福平强2～10倍。由于临床显示高效、低毒等优点，利福喷丁在上市短短10年间即已成为医院治疗结核病的常用一线药物，2005-2007年的年均复合增长率达21.36%。

2005年以来，利福喷丁的国内主要生产商为无锡山禾集团福祈制药和四川乐山三九长征药业。2006年，原料药总产量6.85吨，目前国内供不应求，主要供应国内制剂厂加工成片剂（胶囊），基本上不出口。随着我国城乡居民收入的不断提高和“新农合”的全面推广，预计利福喷丁的年需求增长率将保持在15%左右，原料药产量在3年内有望超过10吨大关。

6.4 异烟肼

异烟肼由瑞士罗氏公司在20世纪50年代初开发上市后，迅速成为国际抗结核病药市场上的畅销药物。异烟肼的问世彻底改变了结核病的治疗方案，被认为是医药工业发展中的一大里程碑，在当时曾拯救了无数肺结核患者的生命。直到现在，异烟肼仍被WHO指定为第三世界国家的一线抗结核病药，其临床用药量在所有抗结核病药中居首位。

2002年，鉴于耐药性结核杆菌在世界各地蔓延的事实，WHO建议将异烟肼与其它抗结核病药联合使用，组成“多联药物疗法”。值得一提的是，“异烟肼+利福平+乙胺丁醇+吡嗪酰胺”四联药物疗法的价格最便宜，且对耐药结核病人的疗效也好。

我国在1956年开始投产异烟肼，至2000年，我国异烟肼的总产量已达1 800吨，出口量约占3成左右，获得国家生产批文的原料药生产商多达数十家。近几年的出口市场萎缩明显，2006年的原料药总产量仅231吨，生产商主要是北京赛科药业和浙江台州江北药业。异烟肼片剂产量则连续多年保持增长，2005年、2006年分别增长88%和11.87%，说明国内原料药产能远远超过制剂需求水平，而结核病发病率回升导致异烟肼片剂的需求增加。

6.5 乙胺丁醇

目前，我国乙胺丁醇原料药主要由上海五洲药业等少数几家企业在生产，2006年的总产量为19.09吨，近几年增长平缓。

研究发现，将乙胺丁醇与左氧氟沙星、加替沙星等其它抗结核病药物配伍使用，能明显提高对耐药结核杆菌的治疗效果，所以国外将乙胺丁醇视作为新型抗结核病药的“增效剂”。预计今后几年，乙胺丁醇仍将保持现有的市场份额。

6.6 喹诺酮类药物

左氧氟沙星：该药具有出色的抗鸟型分枝结核杆菌作用，已成为国际抗结核病药市场上的一个重要药物，年销售增长率达20%。我国在2002年正式投产左氧氟沙星，由于当时国内医院普遍对结核杆菌的耐药性感到棘手，故对耐药结核杆菌有活性的左氧氟沙星一上市，即受到了临床医生的欢迎。再加上左氧氟沙星的价格大大低于利福霉素类抗生素，因此，左氧氟沙星很快成为国内抗结核病药市场上的新宠。

2007年，我国左氧氟沙星原料药产量突破400吨大关，达到474吨，其中40%用于出口，年增幅达30%。

加替沙星：加替沙星的作用与左氧氟沙星相当，但价格比后者贵一些。尽管如此，加替沙星在国内市场上仍有不俗的表现。

2003年，国家食品药品监督管理局共计批准18家药厂生产加替沙星原料药。2007年，全国加替沙星原料药产量已接近83吨，比上年增长17%，我国已成为全球加替沙星的主要生产国之一。虽然加替沙星的零售价比左氧氟沙星贵60%～80%，但由于其具有耐药性潜力低于左氧氟沙星及体内生物利用度较高等优点，加替沙星在上市后短短几年间的销量已增长了10倍。

加替沙星作为一线抗结核病药，如与乙胺丁醇、异烟肼、吡嗪酰胺等老药组成复方合剂则效果更好。在可以预见的将来，加替沙星有望超过左氧氟沙星而成为抗结核病药中增长最快的品种之一。

7 市场前景展望

全球结核病发病情况至今仍极严重。为此，WHO已将结核病列为目前发展中国家的主要传染病种之一。

2006年1月，包括WHO在内的“控制结核伙伴关系”启动了2006-2015年“控制结核全球计划”。该计划的目标包括：治疗5 000万例结核病患者；拯救1 400万人的生命；使300万例艾滋病毒/结核杆菌合并感染者获得逆转录酶抑制剂；治疗80万例耐多药结核病患者；到2010年上市40年来第一个新的抗结核病药物；到2015年研制出一种新的疫苗；在保健服务点提供快速、廉价的诊断检测服务。

中国卫生部在2006年4月公布，我国现有500万例结核病患者。根据此数据，有专家预测，国内抗结核病药市场规模在20亿元以上。然而，现实的市场用药总额距离理论上的市场容量却有相当大的差距，这是因为我国结核病患者中有80％在农村，真正在接受治疗的结核病患者数只有60万。接受治疗的患者比例低，一个很重要的原因是有些患者尚未被发现。此外，患者尚未认识到已患病及自身环境难以接受到正规治疗也是不可忽视的原因。截至2005年年底，WHO的目标是传染性结核病人发现率达到70％，我国的传染性结核病人发现率估计明显低于这一目标。

按照国务院要求，“2010年结核病的全民知晓率达到80％”。如果能达到这个目标，到2010年，抗结核病药市场的规模将会得到大大扩展。假设500万例结核病患者全部就医，农村的抗结核病药市场就将增至现在市场规模的8倍。更重要的是，国家对建设社会主义新农村的高度重视，以及第三终端市场的逐步活跃，相信抗结核病药在农村市场将迎来重大机遇。

(收稿日期：2008-11-14)