不同剂量阿托伐他汀短期治疗急性冠脉综合征对炎症因子影响的研究

【中图分类号】R543.3【文献标识码】A【文章编号】1005-2720(2009)09-0273-04

【摘要】目的：评价他汀类药物治疗急性急性冠脉综合征对炎症因子的影响，进一步探讨急性冠脉综合征患者应用他汀类药物的必要性和有效性。方法：选取诊断为ACS住院患者92例，入选者全部接受ACS常规治疗，同时发病48h内按就诊时间和随机数字表分为：A组(阿托伐他汀10mg组)30例，除基础和对症治疗外给予阿托伐他汀10mg/d，立即服用，以后每晚睡前服用；B组(阿托伐他汀40mg组)31例，基础治疗外给予阿托伐他汀40mg/d立即服用，以后每晚睡前服用；C组(对照组)31例，仅给予预基础和对症治疗，未给予阿托伐他汀治疗，服药持续时间为2w。药物治疗前及治疗后3h、6h、24h、48h、72h、1w和2w抽取空腹静脉血，待测血清炎症因子、血清脂质和肝功能等相关指标。结果：①B组治疗后3d时IL-6、CRP、TNF-α浓度明显低于治疗前和A、C组同期检测结果(P均

【关键词】白细胞介素；C-反应蛋白；肿瘤坏死因子；阿托伐他汀；急性冠脉综合征

The effects of different dose of atorvastatin of the short-term therapy on inflammation factors in patients with acute coronary artery syndrome.Lu Jie.(Shenzhou hospital of Shenyang medical college，Liaoning 110002，China)

【Abstract】Objective：To evaluate the effection of statin on inflammation factor in ACS，and probe into the necessarity and effectivity of statin in ACS.Methods：Selecting 92 cases from the patients in hospital diagnosised to be ACS.All the selected candidates accept the ACS routine treatment，and according to the time of seeing a docror and the stochastic tables divided them within 48h from overbreaking：Group A(atorvastatin 10mg)30 cases，giving atorvastatin except for routine treatment 10mg/d，to be taken at once，then before bedtime everynight；Group B(atorvastatin 40mg)31cases，giving atorvastatin except for routine treatment 40mg/d，to be taken at once，then before bedtime everynight；Group C(contract group)31 cases the same to the other two group except for not giving atorvastatin，the time of drug intaking lasted 2 weeks.Serum inflammation factors，serum lipid and hepatic function were tested before and 3h，6h，24h，48h，72h，1w，2w after test.Results：①Aftre the treatment of Group B，in 3days，the serum IL-6，CRP，TNF-α density were lower than before treated and the determination results of Group A and C in the corresponding time period obviously(P av

【Key Words】Interleukin；C-reactive protein；Tumor necrosisi factor；Atorvastatin；Acute coronary artery syndrome

急性冠脉综合征(Acute coronary syndrome，ACS)是由于冠状动脉粥样斑块破裂或溃烂、局部血栓形成导致冠状动脉血流显著减少或完全中断而引起的一系列临床表现。急性冠脉综合征(ACS)的发生、发展和转归与体内一系列病理生理的改变密不可分，其中比较重要的是体内的炎症反应。他汀类药物对于ACS早期干预屡见报道，但是对其早期的强化治疗尚存争议。本文通过观察不同剂量阿托伐他汀对ACS患者外周血总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、CRP、IL-6、TNF-α、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和碱性磷酸酶(AKP)浓度的影响，拟探讨急性冠脉综合征初期患者应用他汀类药物的必要性和有效性。现报告如下：

1 对象与方法

1.1 对象：连续选择2006～2007年在沈阳医学院沈州心血管内科住院的ACS患者，纳入标准：①符合2000年中华医学会心血管分会《不稳定型心绞痛诊断与治疗建议》[10]中有关ACS的诊断标准。②年龄>21岁。③发病时间在48h以内。排除标准：①入院前1个月内曾服用他汀类或其他降脂药物和(或)非多体抗炎药和(或)抗凝药者。②住院期间死亡者。③近期接受手术以及各种患有急、慢性感染疾病。④严重心、肝、肾功能不全患者。⑤同时患有恶性肿瘤及自身免疫性疾病者。⑥AMI经静脉溶栓者。⑦冠状动脉介入治疗者。⑧患有周围血管病、甲状腺疾病、风湿性疾病者。⑨妊娠及哺乳期妇女。⑩对他汀类药物高敏患者。本文实际入选ACS患者92例，男57例，女35例，年龄49～75岁，平均(61.75±15.09)岁。

1.2 方法

1.2.1 分组及服药方法：所有患者入院后均给予ACS常规治疗，包括阿司匹林、肝素、硝酸甘油、血管紧张素转换酶抑制剂及β-受体阻滞剂等药物，同时发病48h内按就诊时间和随机数字表分为：A组(阿托伐他汀10mg组)30例，除基础和对症治疗外给予阿托伐他汀(商品名立普妥，辉瑞制药公司，批号55837014，每粒10mg，下同)10mg/d，立即服用，以后每晚睡前服用；B组(阿托伐他汀40mg组)31例，基础治疗外给予阿托伐他汀40mg/d立即服用，以后每晚睡前服用；C组(对照组)31例，除未给予阿托伐他汀外余治疗与前两组相同。服药持续时间为2w。

1.2.2 血清标本收集方法：药物治疗前及治疗后3h、6h、1d、2d、3d、1w和2w抽取空腹静脉血8ml，并分离血清，在-20℃冰箱保存，待测血清炎症因子、血清脂质和肝功能等相关指标，其中肝功能检测时间为治疗前及治疗后2w。

1.2.3 血清炎症因子测定方法：血浆高敏C反应蛋白(hs-CRP)测定使用胶乳免疫增强比浊法，6点定标，按照说明书于岛津CL-7200生化分析仪上测定，试剂和标准品购自RANDOX公司。白细胞介素-6(IL-6)测定使用酶联免疫吸附法(ELISA)，试剂由北京晶美生物技术公司提供，按照说明书操作。肿瘤坏死因子(TNF-α)测定使用ELISA法，试剂盒由总医院放射免疫技术研究所提供，按照说明书操作。

1.2.4 血清脂质测定方法：用氧化酶法测血清总胆固醇(TC)，试剂盒由上海申能-德赛诊断技术有限公司提供。用化学修饰酶法测低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)试剂盒均有北京利德曼生化技术有限公司提供。

1.2.5 肝功能测定方法：使用日本奥林巴斯AU640全自动生化分析仪，各种试剂盒均由长海复星长征医学科学有限公司提供。肝功能指标包括：丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和碱性磷酸酶(AKP)，标本检测于治疗开始前和结束后。

1.2.6 统计学方法：所有数据以SPSS 13.0统计软件分析，P

2 结果

2.1 一般资料和冠心病危险因素比较：研究对象按随机分组后，进行了一般情况及冠心病危险因素基本资料的比较见表1。从结果中可看出3组接受不同治疗ACS患者的平均年龄、性别、ACS类型构成(不稳定性心绞痛/急性心肌梗死)和各类冠心病危险因素(高血压病、高脂血症、糖尿病、吸烟和肥胖)分布均无明显区别(P值均>0.05)。

2.2 治疗前后血浆TC浓度的变化：不同剂量服药者治疗前及治疗后不同时间血浆TC浓度变化及与对照组比较见表2。结果表明，3组患者治疗前血浆TC浓度无明显区别(P均>0.05)，B组治疗后2w时血浆TC浓度明显低于治疗前和A、C组同期检测结果(P0.05)。

2.3 治疗前后血浆LDL-C浓度变化：不同剂量服药者治疗前及治疗后不同时间血浆LDL-C浓度变化及与对照组比较见表3。结果表明，3组患者治疗前血浆LDL-C浓度无明显区别，B组治疗后2w时血浆LDL-C浓度明显低于治疗前和A、C组同期检测结果(P均0.05)。

2.4 治疗前后血浆IL-6浓度变化：不同剂量服药者治疗前及治疗后不同时间血浆IL-6浓度变化及与对照组比较见表4。结果表明，3组患者治疗前血浆IL-6浓度无明显区别，B组治疗后3d、1w和2w时IL-6浓度明显低于治疗前和A、C组同期检测结果，同时A组治疗后2w时IL-6浓度也明显低于治疗前和C组同期检测结果(P均

2.5 治疗前后血浆CRP浓度变化：不同剂量服药者治疗前及治疗后不同时间血浆hs-CRP浓度变化及与对照组比较见表5。结果表明，3组患者治疗前血浆CRP浓度无明显区别，B组治疗后3d、1w和2w时CRP浓度明显低于治疗前和C组同期检测结果，同时B组治疗后1w时CRP浓度也低于A组同期检测结果，A组治疗后2w时CRP浓度也明显低于治疗前和C组同期检测结果(P均

2.6 治疗前后血浆TNF-α浓度变化：不同剂量服药者治疗前及治疗后不同时间血浆TNF-α浓度变化及与对照组比较见表6。结果表明，3组患者治疗前血浆TNF-α浓度无明显区别，B组治疗后3d、1w和2w时TNF-α浓度明显低于治疗前和C组同期检测结果，同时B组治疗后1w和2w时TNF-α浓度也低于A组同期检测结果，A组治疗后1w和2w时TNF-α浓度也明显低于治疗前和C组同期检测结果(P均

2.7 治疗前后肝功能指标变化及不良反应观察：3组患者入选病例均按实验设计完成服药观察，亦未发现过敏、肌肉触痛等现象。3组患者治疗前后肝功能指标变化及与对照组比较见表7，结果表明3组患者治疗前后肝功能AKP、AST和ALT浓度值均无明显变化(P>0.05)。

3 讨论

近年来各国政府及研究机构都投入大量的人力和物力用于研究ACS发病机制及其预防策略。“不稳定的冠状动脉粥样硬化斑块破裂并发血栓形成引起ACS”的概念已被广泛接受[1]。研究动脉粥样硬化斑块破裂机制及寻找其他防治不稳定斑块有效措施具有重要的临床意义。

使用他汀类药物对ACS患者进行早期干预屡见报道，但是对早期治疗时间及强度存在争议，目前临床医生使用他汀类药物时间及剂量差异较大，主要担心药物的不良反应及安全性[2]。本研究对92例ACS患者早期(48h内)分别给予不同剂量阿托伐他汀(10mg和40mg)以及常规抗心肌缺血治疗，观察3组ACS患者炎症因子(CRP、TNF-α和IL-6)和安全性指标。结果显示，服用不同剂量阿托伐他汀3d后，可明显降低CRP、TNF-α和IL-6等炎症因子血浆浓度，且服药剂量大者，上述指标改善更明显；但在服用药物3d以内其降低CRP、TNF-α和IL-6等炎症因子血浆浓度的作用不明显，提示阿托伐他汀是第三代他汀类调脂药，其半衰期长，对炎症因子的作用可能需要一定的时间才能发挥作用，因此对ACS应尽早应用他汀类药物才能尽快更好的发挥抗炎作用，且以大剂量疗效更明显，可能由此起到了稳定斑块的作用。同时使用不同剂量患者治疗前后的肝功能检查中，AKP、AST和ALT等指标未出现明显异常，亦未发现过敏、肌肉触痛等症状，提示ACS患者短期阿托伐他汀强化治疗是安全可行的。国内外一些作者[3~4]也与笔者有相同发现，他们使用他汀类药物治疗3d后，即可明显降低ACS患者血浆CRP水平。这种现象与以下机制有关[5]：①缩小脂质核心：他汀类药物通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酞辅酶A(HMG-CoA)还原酶和胆固醇的合成，从而显著降低血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇((LDL-C)，减少胆固醇在动脉血管壁的沉积，缩小斑块中的脂质核心，减轻对纤维帽的张力，稳定斑块。②抗炎作用：他汀类药物可抑制核因子KB在巨噬细胞和血管平滑肌细胞中的活化，消除巨噬细胞的浸润，降低新生内膜、中膜炎性介质和炎性细胞因子的水平，减轻斑块的炎症反应。③他汀类药物减少粥样斑块纤维帽内巨噬细胞和T细胞数量，减少基质金属蛋白酶的产生和活化，增加胶原合成从而加强纤维帽，稳定斑块。④抑制血栓形成：他汀类药物降低斑块内和血循环中组织因子水平及与凝血因子Ⅹ结合活性，从而降低血栓形成的易感性，一旦斑块破裂，血栓形成可能性减少。⑤改善血管内皮功能：对ACS患者早期应用他汀类药物治疗即已显示血流依赖性血管扩张功能改善，这与他汀类药物抑制氧化反应，增加内皮一氧化氮合酶活性和一氧化氮的产生有关。这为ACS患者早期应用他汀类药物提供了依据。

阿托伐他汀是一种新型合成的组织选择性HMG-CoA抑制剂，对血清脂质作用是竞争性抑制肝细胞TC的合成，同时代偿性促进LDL-C受体的合成，从而加速LDL-C的降解，临床上表现为有效地降低TC、LDL-C。有文献[6]报道阿托伐他汀调脂作用强于其他的他汀类药物。本研究结果亦证实了短期阿托伐他汀强化治疗对ACS患者血脂控制有积极作用，当ACS患者服用10mg/d的常规剂量阿托伐他汀治疗2w后，就能显著降低TC和LDL，其中高剂量阿托伐他汀(40mg/d)干预组上述调脂作用更明显，这些影响有助于斑块稳定和缓解病情，并在较短时间内有明显疗效，提示高剂量阿托伐他汀是一种合理的治疗选择。

【参考文献】

[1] Heeschen C，Dimmeler S，Hamm CW，et al.Soluble CD40 ligand in acute coronary syndrome.N Eng JMed，2003，348(12)：1104~1111.

[2] 李浙成，柳妙仁.不同剂量阿托伐他汀治疗急性冠脉综合征对炎症因子的影响.心脑血管病防治，2007，17(1)：30~32.

[3] Serruys PW，Feyter P，Macaya C，et al.Fluvastatin for prevention of cardiac events following successful first percutaneous coronary interven-tion：a randomized controlled trial.JAMA，2002，287：3215~3222.

[4] 王维，钟志敏，黄志锋.不同剂量阿托伐他汀治疗对急性冠脉综合征患者早期炎症因子的影响.中国医师杂志，2007，9(10)：1330~1332.

[5] Kent SM，Flaherty PJ，Coyle LC，et al.Effect of atorvastatin and pravastat in on serum C reactive protein.Am Heart J，2003，145(2)：89.

[6] 赵永福，赵伟男，刘红娟等.阿托伐他汀和血脂康对急性冠脉综合征患者炎症因子的影响.中国误诊学杂志，2007，7(15)：3514~5.

[收稿 2009-02-25]