恩替卡韦胶囊抗乙肝病毒药物的制备

（哈药集团制药总厂 黑龙江哈尔滨 10086）

摘要：研究恩替卡韦胶囊的制备工艺。筛选恩替卡韦胶囊中各辅料的最佳配比，主要采用流化床制粒技术对本品处方及工艺进行研究。为确定了恩替卡韦胶囊的最佳工艺处方。流化床制粒技术制备恩替卡韦胶囊配方工艺简单、可行、比较适宜产业化推广。

关键词：恩替卡韦胶囊 一步制粒

慢性乙型肝炎是由HBV病毒引起的一种复杂的疾病，患病后极难治愈，并可发展成为肝硬化、肝癌等绝症，因而开发一种疗效确切、安全可靠用于治疗慢性乙型肝炎的药物对指导医生临床用药和提高国民健康水平具有深远的意义。

就目前而然保肝、护肝的药物很多，抗HBV复制作用最强、副作用相对最小、价格较低的药物则属核苷类似物。而恩替卡f是继拉米夫定、阿德福韦酯之后的最新一代核苷类似物类药物，它在世界各地临床研究中所表现出的疗效和抗耐药性远远高于临床应用广泛的拉米夫定，且副作用却小于拉米夫定，且对使用拉米夫定无效的患者依旧有效。

一、辅料的筛选

1、润湿剂及粘合剂的选择：根据胶囊的剂型特点，分别考察采用不同浓度的乙醇溶液、水及淀粉糊、聚维酮的溶液作为润湿剂及粘合剂的可行性，考察指标为颗粒流动性、胶囊崩解时限、尾料量、溶出度等，适宜的粘合剂应保证颗粒的流动性好，胶囊的崩解时限要小，产品的尾料要少，胶囊的溶出度要高，满足上述条件，就是比较适宜的粘合剂。

2、填充剂的选择：根据药物的性质，对辅料进行考察筛选。先后对淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、木糖醇、蔗糖等多种药用辅料的不同配比进行制粒，考察指标为颗粒的流动性和可压性、即颗粒的流动性要好、胶囊的崩解时间要短，对上述结果进行综合比较和分析，筛选适宜的填充剂。

3、剂的选择：分别用二氧化硅、硬酯酸镁、滑石粉、硬脂酸、PEG4000、PEG6000为剂，考察指标采用休止角的颗粒情况，具体方法是采用固定漏斗法的休止角测定仪，休止角越小说明颗粒的性越好。

4、崩解剂的选择：分别采用羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、吐温80中的一种或多种为崩解剂，根据各崩解剂的参考用量确定其用量，与原料混匀制粒、干燥、装囊后，考察指标为崩解时限，即在不大于5分钟时间内崩解为最佳。

通过上述筛选过程，初步确定崩解剂为交联聚维酮，填充剂为甘露醇、淀粉、微晶纤维素，剂为硬酯酸镁，润湿剂为乙醇溶液，进行处方筛选如下：

二、工艺优化

本品规格为0.5mg，主药含量较低，为保证产品的含量均匀度，以粒度分布均匀性、流动性等为技术考查指标，通过正交试验对各种仪器参数及操作条件进行优化。

1、风量选择

根据流化床气速―压降关系曲线，气速过低时为固定床阶段，气速过高时为气体输送阶段，实验测得风量为 1.2～1.8 m3/min 时为流化床阶段。在该范围内，当风量增大时，床层升高，干燥速度加快，但流化状态渐趋不稳，而在制粒过程中，保证稳定的流化状态是关键，故选择 1.4 m3/min 为进风量。

2、进风温度选择

因主药恩替卡韦在50 ℃以下较稳定，实验的基本要求是提高有效成分的利用率，故进风温度50 ℃为宜。

3、喷雾空气压力选择

喷雾压力使浓缩液雾化，与床层充分接触。喷雾压力越大，雾化效果越好，但小雾滴容易被吹到床层上部，粘堵除尘布袋。喷雾压力越小，雾化程度越低，雾滴分布不均，导致颗粒不均，甚至出现塌床。实验观察表明，0.4 MPa 的喷雾空气压力较合适。

4、喷雾速度选择

喷雾速度大时，对物料润湿能力和渗透能力增大，粒径增大，但喷雾速度大于 20 ml/min 时，易发生粘壁，并迅速出现温度骤变失稳，严重堵塞筛网，流化系统阻力明显增大，流化床消失。喷雾速度较小时，则干燥时间延长，能量利用率降低。实验发现，喷雾速度控制在 15 ml/min左右较好。

为提高产品质量，我们在保证产品含量均匀度基础上，还以含量、分散均匀性、溶出度等为质量考察指标，筛选出最终工艺。在流化床中加入处方量恩替卡韦及辅料，充分流化，顶喷喷入润湿剂制粒。 制粒参数：喷嘴内径 1.0 mm；进风温度 45～50 ℃；出风温度 28～32 ℃；物料温度 26～30 ℃；风量 60～90 m3/h；黏合剂加入速度 15 ml/min。润湿剂喷完后，将进风温度调至 55～60 ℃干燥 0.5 h，出料。此工艺操作简便、重现性良好、质量稳定可控。

三、工艺验证

取处方量原辅料，按上述筛选确定的制备工艺进行三批放大试验，制备的药物颗粒大小均匀、松实适宜、流动性好，主要质量指标检测均符合质量标准要求，说明该制备工艺稳定可靠。

四、讨论

恩替卡韦胶囊规格为0.5mg，主药含量较低，避免出现含量不均匀问题，为保证产品的剂量准确、疗效确切、安全性高，我们采用了适宜低剂量制剂的流化床制粒技术对产品的处方及工艺进行研究，该技术与常规制剂技术相比具有以下优点：1、混合、制粒、干燥一次完成，生产工艺简单、自动化程度高；2、所得颗粒圆整、均匀、溶解性能好；3、颗粒的流动性好，制剂崩解性能好；4、颗粒间较小或几乎不发生可溶性成分的迁移，减小了含量不均匀的可能性。

影响流化床制粒工艺的因素较多，只要控制好各个参数即可得到形态均匀、粒度分布范围窄、松实适宜、流动性好的颗粒。

参考文献：

[1]韩晋、易毛，等.恩替卡韦分散片的处方工艺研究[J]，中国药学杂志，2009，44（22）：

[2]药剂辅料大全（罗明生，高天惠主编；四川科学技术出版社）

[3]中国药典2010版