早产儿脑白质损伤治疗循证医学论文

1产前硫酸镁干预

虽然ACOG及SOGC对产前应用硫酸镁保护早产儿脑发育已达成共识，但对硫酸镁的治疗剂量、时间窗、是否需维持或重复用药仍缺乏可靠的循证医学证据。当前关于产前应用硫酸镁保护早产儿脑发育的前瞻性研究存在一定的缺陷：

①随访时间有限，最长随访终止时间为18个月，而脑瘫及精神运动发育迟缓多在儿童期出现，是否减轻早产儿远期神经预后需随访更长时限，结果可能更有意义；

②在临床应用中，已经发现硫酸镁治疗组存在一定的不良反应，如面色潮红、恶心、头痛、乏力和视物模糊、低血压、心动过速等，因不良反应而终止治疗者明显增多，因此探索最小有效治疗剂量尤为重要；

③忽略了不同早产原因对硫酸镁发挥胎儿神经保护作用的影响，部分临床研究以子痫前期作为硫酸镁用药指征，部分以早产/胎膜早破作为用药指征；

④未按胎龄及出生体质量分层进行亚组分析，无法明确哪个孕周使用硫酸镁可以达到其神经保护作用的最大化；

⑤目前随机对照研究均将脑瘫发生率作为观察指标，但未对脑瘫的类型、定义及严重程度等做出评估和细化。

2产后促红细胞生成素干预

EPO不仅在肾脏中表达，并有改善贫血的作用，近年来发现，EPO及其受体在脑组织中也均有低水平的表达，并在脑缺氧或者脑损伤后表达增加，可能对神经系统发育有重要作用。对多种神经系统损伤动物模型的研究显示，EPO对发育期脑损伤有神经保护作用。

2.1EPO神经保护机制

EPO的脑保护作用机制是多靶点的，主要包括：

①促进抗凋亡基因表达和促凋亡基因的下调，抑制神经细胞凋亡；

②血管新生有利于脑保护和脑损伤后的功能恢复，促血管新生是EPO发挥脑保护的又一作用靶点；

③EPO具有促进神经干细胞增殖以及向损伤区域迁移，并能促进向神经元和少突胶质细胞分化；

④EPO的抗炎作用能降低炎症细胞浸润及炎症细胞因子的表达，对脑损伤有保护作用。

2.2EPO用于早产儿的安全性

早产儿应用EPO预防贫血的剂量一般是每次250~500U/kg，每周3次，疗程6周，未增加早产儿惊厥、出血、凝血或死亡的风险性。但早期的动物实验显示，只有应用大剂量的EPO才具有明显的神经保护作用。美国一项早产儿应用不同剂量EPO(500U/kg、1000U/kg和2500U/kg，共3次静脉注射)的研究显示，大剂量EPO无明显不良反应。德国的研究也证实早产儿应用大剂量EPO(3000U/kg，共3次静脉注射)是安全的。提示大剂量应用EPO防治早产儿脑病是可行的。早产儿视网膜病(Retinopathyofprematurity，ROP)是与胎龄高度相关的早产儿视网膜血管增生致盲性的常见疾病，鉴于,EPO具有促进血管增生的作用,有研究提出EPO可能导致ROP发生风险增加。目前有关EPO与ROP的关系仍然没有明确的结论。新近的一项meta分析显示，EPO有增加ROP的风险。由于EPO对ROP的影响尚无确切的结论，因此用EPO防治早产儿脑病尤其是应用大剂量EPO时要特别注意眼底的检查。此外，EPO可引起红细胞增生、高血压、血液粘滞度增加等潜在不良反应。虽然新生儿应用EPO尚未见促使血液粘滞度增加导致栓塞的道，但已有应用EPO导致新生儿高血压的个案报道。因此早产儿大剂量应用EPO时应监测血压、红细胞和血红蛋白、血粘度等。

2.3临床疗效

对预防性给予EPO治疗贫血的早产儿临床随访发现，EPO早期干预可以改善早产儿认知功能，并发现早产儿的智能发育指数与应用EPO的累积剂量相关。德国的一项长期回顾性研究证实，EPO能改善极低出生体质量早产儿的神经发育，在学龄期进行的整体发育评估和心理发育测评中均显示，EPO干预的极低体质量早产儿优于非EPO干预组，而且发现EPO对颅内出血的极低体质量早产儿具有神经保护作用，提示EPO对高危早产儿脑病有防治作用。2014年的meta分析显示，EPO可显著提高早产儿18~22月龄时的MDI(weightedmeandifference,加权均数差WHD=7.77，95%CI：3.49~12.06，P=0.0004)及PDI得分(WHD=3.85，95%CI0.62~0.79，P=0.02)，但在改善脑瘫、视力受损、听力受损方面无明显作用。同年另一项meta分析显示，EP0治疗组神经发育不良的发生率显著降低(RR=0.77，95%CI：0.60~0.99)，死亡率、脑瘫发生率、听力损伤、视觉障碍及MDI和PDI评分没有显著差异。2个meta分析所纳入的文献均只有2篇随机对照试验(RCT)文献，纳入的文献大多样本量小，剂量差别大，没有对胎龄或体质量进行分层分析，主要观察结果不一致，对观察结果的评价指标不一致。因此上述meta分析结果并不能证实EPO治疗早产儿脑损伤的效果。且上述meta分析均未纳入最新的一项针对出生体质量<1250g的早产儿的RCT。该项研究提示，生后48h给予EPO(400U/kg，每周3次，至纠正胎龄34周)能够显著改善早产儿纠正胎龄18~22月龄时的认知功能。瑞典的一项以大剂量EPO(3000U/kg，共3次)预防早产儿脑损伤RCT研究中期结果显示，EPO治疗组早产儿MRI脑白质损伤评分降低、脑室周围白质损伤和灰质损伤减轻，提供了EPO脑保护的影像学证据。

2.4EPO衍生物的神经保护作用

由于EPO存在潜在不良反应，因此开发无造血功能但具有明确神经保护功效的EPO衍生物制剂受到高度重视。目前已在新生大鼠缺氧缺血脑损伤模型以及新生小鼠脑白质损伤模型中证明，两种EPO衍生物，去唾液酸EPO和氨甲酰基EPO，对脑损伤具有神经保护作用，且长期大剂量应用不会引起红细胞的增殖与分化。EPO衍生物对新生儿脑病的临床疗效正在评估中，目前尚无临床对照研究评价EPO衍生物对新生儿脑病疗效的报道。尽管EPO及其衍生物可能是早产儿脑损伤最有希望的治疗方法之一，在常规应用于临床之前，仍然需要设计完善的RCT研究，特别是应用剂量、可能的受益人群、临床安全性等研究。目前有6项EPO及其衍生物治疗早产儿脑损伤的RCT正在进行中，这些研究结果的发表可能为EPO及其衍生物用于早产儿脑损伤的防治提供更有力的证据。早产儿是神经系统受损的高危人群，其脑瘫发病率并未随着存活率增高而降低。目前早产儿脑损伤治疗方法缺乏循证医学证据，仍处于临床研究阶段，尤其是国内尚缺乏大样本多中心PVL干预随机对照研究。产前预防性应用硫酸镁及产后及时EPO治疗是目前研究较多的热点，大部分研究得到肯定作用，但临床推广仍需更多循证学证据支持。因此早产儿脑损伤目前仍以预防为主，尽量避免早产，生后尽量稳定血压、减少脑血流波动、减少缺氧缺血发生，避免感染，采取合适的呼吸支持等。

作者：龙莎莎 程国强 单位：复旦大学附属儿科医院新生儿科