头孢哌酮舒巴坦引起药物热1例

1 病例

患者，女，63岁，既往高血压病史5年，左肾切除术19年。1月前，受凉出现畏寒发热，伴活动后胸闷气促，伴咳嗽，咳少量白痰。于2010年12月30日收住我院肾内科，诊断"发热待查"住院1w，病情未见好转，转往外院就诊，收住感染科，诊断"重症肺炎，呼吸衰竭，中毒性脑炎，糖尿病，高血压"，胸部CT提示肺部炎症，两侧少量胸腔积液，心影增高。给予美罗培南，氟康唑，甲强龙等治疗后，病情不稳，要求转来我院。2011年1月30日以"重症肺炎，呼吸衰竭"收住。入院后急查血常规示：血细胞绝对值升高（17.41×109/L）；粒细胞群相对值上升至88.1%，加之有糖尿病基础，2011年1月20日胸部CT提示肺部炎症，有抗感染治疗指征。老年重症肺炎患者痰培养主要检出菌为革兰阴性杆菌，而这群细菌主要对舒巴坦、头孢哌酮、亚胺培南和喹诺酮类药物较为敏感[1]。左氧氟沙星联合头孢哌酮舒巴坦对肺部多重耐药杆菌有较好疗效[2]。考虑外院一直应用碳青霉烯类治疗，制定抗感染治疗方案：头孢哌酮舒巴坦钠3.0g，bid，静脉滴注；左氧氟沙星0.3g，bid，静脉滴注。2011年2月2日，患者已经规范初始治疗3d，已过抗菌治疗起效的窗口期（即用药48～72h后），咳嗽咳痰明显好转，痰不多，偶咳少量鲜红色血痰，胸闷气促和呼吸困难较前明显好转，仍有低热（37.0℃～37.8℃），无全身皮疹，无出血。辅检示：C-反应蛋白提示升高（35.7mg/ml）；血沉值升高（46.0mm/h）。2011年2月10日，患者8d以来仍时有低热（38.0℃～38.6℃），无全身皮疹，无出血。辅检示：血细胞绝对值正常（9.61×109/L）；粒细胞群相对值趋于正常（71.4%）；痰培养+药敏结果显示鲍曼复合醋酸不动杆菌3+；巨细胞病毒IgM抗体阳性（+），巨细胞病毒IgG抗体阳性（+）；ANA（筛选+确认试验）、ANCA抗原谱未见明显异常；复查胸部CT提示两侧胸膜增厚；血沉值升高（81.0mm/h）。分析辅检：患者痰培养提示多重耐药菌，考虑之前患者曾入住ICU，考虑院内感染，但该细菌致病性相对较弱，目前考虑该细菌为定植菌可能性大。同时目前患者ANA及ANCA未见异常，现结缔组织疾病证据不足，同时血象恢复正常，肺部CT提示肺部炎症较前吸收，胸腔积液亦较前好转，虽2011年2月7日C-反应蛋白提示升高（81.49mg/ml），但目前发热情况考虑感染依据不足，临床考虑该患者出现的症状可能是由抗生素引起的药物热，遂停止抗生素治疗。2011年2月25日，自抗生素停药后，患者一般情况较前好转，无明显咳嗽咳痰及胸闷气促，体温趋于正常稳定，予以出院。

2 讨论

该病例的特点是患者在头孢哌酮舒巴坦钠联合左氧氟沙星进行治疗时，血象逐渐恢复正常，但出现弛张热，且体温最高点出现在白天，而夜间回落，这符合药物热的体温变化特点。药物热虽然体温超出正常，甚至出现高热，但是患者一般状况大多良好，体温在夜间下降至正常，这与药物多在白天应用，而致使药物热多出现在白天并多呈弛张热有关。这与大多感染性疾病白天体温正常，而傍晚或夜间体温上升正好相反。然而，在停用抗菌药物之后，患者的体温就趋于正常稳定，这符合药物热诊断依据：①感染性发热者应用抗生素后体温下降，继续用药体温再次升高找不到其他原因；②感染性发热者应用抗生素后体温反较用药前更高，不能用原有的感染来解释，因为患者一般情况好转；③非发热患者用药后出现发热，不能用原发感染来解释；④有上述任何一项，停用可疑药物后体温逐渐下降者。

综上所述，该患者出现的症状可能是由抗生素引起的药物热。药物热是因为使用药物直接或间接引起的发热[3]，是药物不良反应之一。发热见于很多疾病，感染性疾病是发热的主要病因，而抗生素是主要的治疗药物，尤其是β-内酰胺类抗生素在各个系统的感染中得到广泛的应用，由此而产生的药物不良反应也比较常见。刘茂柏[4]对361例抗菌药所致的药物热分析发现，大多数抗菌药均可引起药物热，其中青霉素类药所占比例为48.48%；头孢菌素类占30.47%；喹诺酮类药占6.09%；而其他类抗菌药所致者相对较少见。陈灏研究表明[5]：β-内酰胺类抗生素药物热患者在各项实验室指标中C反应蛋白和血沉大多数升高。该患者血沉值和C-反应蛋白在抗菌药治疗期间均升高，而大多数氟喹诺酮类抗菌药引起的药物热不呈现这样的临床特征，说明该病例的药物热可能是由头孢哌酮舒巴坦钠引起。

近年来药物热的发生率有增高的趋势， Lohr等报道在发热待查中约1%～2%是由药物引起[6]，Kumar报道为2.5%～10%[7]。秦树林等[8]对不明原因的长期发热患者的病因分析中发现药物热发生率约为1.8%，杨兴祥的报道为9.4%[9]。而药物热的诊断缺乏特异性标准，而抗感染药物引起的药物热容易与感染性疾病本身引起的发热相混淆，临床上较难判断。这需要临床治疗过程中提高警觉性，根据用药史、疾病的发展情况、患者临床表现、停药后的反应及排除其他发热原因等综合分析，从而明确诊断，减少药源性疾病引起的药害事件的发生。

参考文献：

[1]Salvatore CM，Fonseca-Aten M，Katz-Gaynor K，et al.Respiratory tract infection with in interleukin-12 knockout mice results in improved bacterial clearance and reduced pulmonary inflammation[J].Infect Immun，2007，75（1）.

[2]李文，吴斌.左氧氟沙星联合头孢哌酮/舒巴坦治疗肺部多药耐药杆菌感染疗效观察[J].中华医院感染学杂志，2007，17（10）：1266-1267.

[3]Lipsky BA，Hirchmann JV.Drug Fever[J].JAMA，1981，245（8）： 851-852.

[4]刘茂柏，曾晓芳.361例抗菌药物所致药物热文献分析[J].海峡药学，2008，20（12）：154-155.

[5]陈灏，任振义.β-内酰胺类抗生素致药物热的临床特征[J].医学研究杂志，2008，37（3）：76-78.

[6]Lohr LA.Prolonged fever of childhood orgin[J].Chin Pediatr，1997，16（9）.

[7]Kumar KL，Reuler JB.Drug fever[J].West JMed，1986，144（6）：753-755.

[8]秦树林，刘晓清，王爱霞，等.不明原因长期发热110例临床分析[J].中华内科杂志，1998，37（9）： 605-606.

[9]杨兴祥，邱醇功.原因不明发热的病因分析[J].中华内科杂志，1999，38（10）：702-703.