青黄散治疗骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病病例报告

关键词：青黄散；骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病；中医疗法

中图分类号：R259.51 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2012）12-0082-02

骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病（myelodysplastic/ myeloproliferative diseases，MDS/MPD）是一组克隆性造血组织肿瘤疾患，在就诊时既有一些临床、实验室或形态学表现符合MDS，又有另一些表现符合MPD。其临床和血液学特点是骨髓髓系有核细胞增多，其中一系或多系是有效增殖，导致外周血中该系细胞增多，而另一系或多系是无效增殖，导致外周血该系细胞减少；同时髓系各系细胞可有发育异常的形态学表现或功能异常。由于该病既有血细胞减少的骨髓增生异常综合征的特点又兼有某一细胞系增高的骨髓增殖性疾病的特点，在治疗上常顾此失彼，捉襟见肘。笔者采用本院协定处方青黄散治疗1例MDS/MPD患者取得了良好效果，现报道如下。

1 典型病例

患者，女，81岁，体质量42 kg。于2003年体检发现外周血血小板减少，血常规示白细胞、血红蛋白（Hb）正常，血小板（PLT） 50×109/L，就诊于某医院，怀疑为免疫性血小板减少性紫癜，每日口服醋酸泼尼松10～20 mg约4年，后因疗效不佳停用。2009年3月起发现外周血白细胞升高，未予特殊治疗。于2010年4月来本院门诊就诊。查血常规示：白细胞59.37×109/L，Hb 116 g/L，PLT 69×109/L。骨髓穿刺结果：增生Ⅱ级，粒系增生活跃，占73%，原粒占4%，早、中幼粒细胞比例偏高，形态大致正常；红系占20%，原红以下可见；全片可见巨核细胞286个，可见颗粒巨、裸核巨，PLT偏少。外周血白细胞分类：原粒2%，早幼4%，中幼10%，晚幼8%，杆状36%，分叶32%，淋巴6%，单核2%。染色体：47，XX，+8[10]。融合基因RT-PCR检查报告示：BCR/ABL（-），WT1基因实时定量检测为9.9%。B超检查肝脾无肿大。诊断为MDS/MPD。患者舌淡、苔薄白、脉沉细。给予青黄散（0.4 g/粒），嘱患者饭后服用，并根据耐受情况调整用量。早晚各1粒，服用3 d后，加量至早中晚各1粒，未有明显消化道症状，服用3 d后再次加量至早中各1粒，晚2粒服用。每日服用4粒时胃脘不适，大便日行2次。服用2周后就诊，血常规示：白细胞24.99×109/L，Hb 116 g/L，PLT 69×109/L。外周血白细胞分类：原粒2%，中幼2%，晚幼2%，杆状20%，分叶58%，淋巴14%，单核2%。续予青黄散，用量维持在早中晚各1粒，并定期监测外周血象及血白细胞分类。服用青黄散3周后，白细胞降至正常，外周血白细胞分类原始粒细胞消失，幼稚中性粒细胞6%～22%

不等，PLT于服用青黄散3个月后升至98×109/L。

2010年8月初，患者因肺部感染于某医院住院治疗，应用头孢曲松、阿奇霉素等抗感染治疗后好转，但8月20日查血常规白细胞升至42.2×109/L，考虑有向急性白血病转化可能，口服羟基脲1 g/次，每日2次，共用4 d，复查血常规三系减低，骨穿及活检结果仍符合MDS/MPD，8月25日起患者停用青黄散。9月9日出院后仍三系减低，白细胞最低至1.3×109/L，中性粒细胞绝对值1.0×109/L，Hb 最低87 g/L，PLT进行性下降至6×109/L，患者双下肢出现瘀斑。于9月19日住入本院。住院期间予促血小板生成素、输注血小板及补肾健脾、益气止血中药治疗。10月底出院，血常规示：白细胞3.61×109/L，Hb 109 g/L，PLT 42×109/L，外周血白细胞分类：中幼12%，晚幼10%，杆状10%，分叶34%，淋巴26%，单核8%。出院后门诊随诊，兼以针对出现症状辨证使用中药汤剂治疗，白细胞、PLT逐渐升至正常，Hb在100～110 g/L之间。2011年2月17日起重新开始服用青黄散，每日0.4 g渐加至0.6 g，血象一直保持正常。2011年5月初无明显诱因出现白细胞、PLT增高，血常规示：白细胞25.38×109/L，Hb 95 g/L，PLT 400×109/L，外周血白细胞分类：原粒2%，早幼7%，中幼5%，晚幼12%，杆状20%，分叶26%，淋巴15%，单核4%。青黄散加至日1.2 g，2个月后血象再次全部恢复正常，现已停药1个月，外周血象稳定Hb 114 g/L，白细胞4.8×109/L，PLT 120×109/L。

2 讨论

MDS外周血象的特点为1～3系血细胞减少，但临床上时常可见到具备MDS的特点而又兼有某一血细胞计数增高的患者，而不能诊断为纯粹的MDS某一类型。2001年WHO在髓系肿瘤中新增设MDS/MPD一类疾病，概括了本病的特点[1]。该患者血小板减少6年，应用激素疗效不佳，并出现异常染色体+8，WT1基因百分比增高，而后又出现外周血白细胞计数显著升高，并可见各阶段的幼稚粒细胞，未见嗜酸及嗜碱细胞增多，肝脾无肿大，因此可诊断为MDS/MPD，应属于分类不明类型[1]。在治疗上主要采用羟基脲等化疗药物降低过分增殖的细胞系列的数量，但与此同时还可使原本减少的细胞系进一步下降，因此该类化疗药物治疗MDS/MPD缺乏特异性，使用羟基脲时常可导致三系血细胞减少，故治疗难度大、预后差。该例患者在疾病过程中曾使用羟基脲治疗，总量仅用至8 g就出现了明显骨髓抑制并需要输注血液制品支持，充分表明化疗药物治疗MDS/MPD的局限性。服用青黄散不仅使该患者过高的白细胞下降，同时又能使降低的PLT计数恢复正常，改善了患者的生存质量，体现了青黄散治疗MDS/MPD的优势。

本院血液科在20世纪70年代创立青黄散应用于恶性髓系血液病的治疗。早期主要用于治疗慢性粒细胞白血病和急性非淋巴细胞白血病（主要是急性早幼粒细胞白血病）[2]，现已拓展至骨髓增生异常综合征[3]、急性红白血病[4]的治疗，并取得了显著的临床疗效。此案例又显示了对MDS/MPD治疗的有效性。

我们认为，MDS/MPD的中医发病机制为毒瘀互阻，致使气血生化紊乱，阴阳失衡，进而导致外周血象数量高低不一。青黄散由青黛、雄黄组成。雄黄（As2S2、As4S4）味辛，性温，有毒，归肝、大肠经，功效为解百毒、消积聚、化瘀血、化痰平喘、截疟。青黛味咸，性寒，入肝经，有清热凉血、解毒散瘀等功效，且其咸寒可对抗雄黄辛温燥烈之性。青黄散寒热并用，在功效上重在解毒化瘀，二药配伍相得益彰。

青黄散治疗本例MDS/MPD有效首先表现在白细胞下降至正常，且服用1个月后外周血白细胞分类原始粒细胞消失，幼粒比例下降；其次，患者PLT上升至正常。临床研究发现，MDS患者服用青黄散对巨核细胞系无抑制作用[5]，这表明治疗后随着白血病克隆增殖能力的下降，白血病相关抑制活性减弱从而使巨核细胞系逐渐恢复造血，使PLT数量恢复正常。该患者取得满意的效果可能与青黄散促使过高的白细胞凋亡并诱导不成熟细胞分化密切相关。

青黄散主要不良反应为胃脘不适，大便溏泻，排便次数增多，少数患者有便血，停药后即消失；此外，尚有皮肤色素沉着、手脚掌角化过度等。从小剂量开始、饭后服用，可减轻胃肠道的反应。本例患者一直有皮肤手足掌心色素沉着状况，且患者有消化道症状，故应用剂量每日控制在0.8～1.2 g。

参考文献：

[1]张之南.血液病诊断及疗效标准[M].2版.北京：科学出版社，2007：25-28.

[2]周霭祥.青黄散治疗白血病的研究[J].中国中西医结合杂志，1998， 18（10）：583-583.

[3]刘锋，郭小青，胡晓梅，等.益髓青黄散治疗骨髓增生异常综合征36例[J].中医杂志，2011，52（3）：241-242.

[4]郭小青，刘锋.青黄胶囊治疗急性红白血病2例[J].中医杂志，2009， 50（8）：757-758.

[5]陈思宇，刘陕西，李信民，等.雄黄对急性早幼粒细胞白血病细胞诱导凋亡和促进分化的双重作用[J].西安交通大学学报，2002，23（4）：401-404.