树突细胞在胃癌免疫治疗中的研究进展

摘要：胃癌是影响人类健康和死亡主要的恶性肿瘤之一，尤其是晚期胃癌，生存质量低，预后差，化疗仍是治疗晚期胃癌的主要途径。随着肿瘤分子生物学技术的兴起，大量基于树突细胞（dendritic cells ，DCs）的研究给恶性肿瘤患者带来一线希望，本文将对树突细胞为主的免疫治疗在有关胃癌研究进展做一简要综述。

关键词：树突细胞；胃癌；免疫治疗

胃癌是第4大常见肿瘤，第2大死亡率的肿瘤，占世界范围中所有肿瘤的10.4%[1]。胃癌在某些特定的地区发病率很高，尤其是中国，东欧，日本[2]。尽管医学水平不断提高，但胃癌的5年生存率依然很低，约20%～25%[3-6]。手术不可切除的晚期胃癌预后更差，即使应用最有效的化疗方案，生存率依然很低。因此很多研究者希望通过肿瘤分子生物学找到一种新的治疗途径。如应用表皮生长因子受体抑制剂，血管内皮因子抑制剂[7]，细胞凋亡促进剂[8]，特殊的免疫疗法[9]等。现主要介绍树突细胞为基础的免疫治疗。

1 树突细胞的功能

树突细胞最开始是在1973年被Steinman和他的同伴发现，他因此获得了2011的诺贝尔奖。他通过一系列T细胞对细胞表面物质的反应的实验证实树突细胞的存在。在肿瘤免疫过程中树突细胞的提呈作用在细胞免疫应答中起了核心作用。

树突细胞是最有效的专职性抗原提呈细胞，起着刺激细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell，TC）和辅T细胞（helper T cell，TH）的增殖。目前肿瘤抗原多以多肽形式与MHC分子结合形成复合物存在于细胞表面，而T细胞识别的是MHC分子提呈的抗原多肽，树突细胞具有极强的抗原摄取、加工和处理能力，高表达MHCⅠ和MHCⅡ类分子，是能直接激活初始T细胞的APC（抗原提呈细胞）。跟据Dc的来源，可将其分为骨髓来源DC和类浆细胞DC两类。未成熟DC常位于抗原易于入侵部位，如肠黏膜，它们能够特异性捕获抗原，但缺乏激活T细胞的能力等。随着DC逐渐分化成熟，它们伸出许多树突样或伪足样突起，渐渐移至外周淋巴器官，发挥抗原呈递作用，并与抗原特异性T细胞相互作用而启动免疫反应。树突细胞在抗肿瘤防御作用已得到公认。

2 树突细胞与胃癌的关系

一般来说，人体肿瘤微环境中的DC及肿瘤浸润DC（TiDC）的数量、功能与肿瘤的预后呈正相关。Ishigami等检测了胃癌患者肿瘤组织中TiDC的表达，结果显示：DC浸润程度与患者远处淋巴结和腹腔转移以及病情恶化程度呈负相关。对某些实体瘤内的DC浸润程度研究亦证明TiDC数量愈多，则患者预后愈好。所以，TiDC在肿瘤的免疫激活与免疫耐受中均有一定作用。一些研究表明树突细胞含量高的肿瘤患者较那些树突细胞含量低的患者出现淋巴结转移，淋巴结侵犯几率更小，5年生存率 （78%）更高。此类现象也在其他文献中得到证实。还有研究表明少量树突细胞通过PSK和免疫疗法能提高那些可切除的晚期肿瘤的五年生存率。

大多数肿瘤组织中DC的含量有限，且多数处于未激活状态，这与肿瘤产生的细胞因子对DC的影响有关。例如：TNF・a抑制DC对特异性CTL细胞的激活；血管内皮生长因子（VEGF）抑制DC前体分化发育为成熟的DC；IL一10抑制DC表达刺激分子B-7。总之，在肿瘤组织内，肿瘤细胞可以通过释放免疫抑制因子造成DC的功能缺陷，使其无法有效的呈递抗原，这也对T细胞的活化及其功能均有一定抑制作用。

3 有关树突细胞相关胃癌的研究

目前大量研究通过延长树突细胞的寿命或者增加树突细胞的数量抑制胃癌细胞生长，达到治疗胃癌的目的。很多体外实验证实树突细胞有效抗肿瘤作用。Song等人将载有 4-1BBL 基因的胃癌细胞RNA转染到DC细胞疫苗内注入老鼠的胃癌细胞内，结果表明将载有 4-1BBL 基因的胃癌细胞RNA转染到DC细胞疫苗比单纯的DC疫苗有更高的肿瘤细胞杀死率，结果表明通过促进T细胞增殖，及分泌IL-12 和IFN-γ，能更好的杀死肿瘤细胞。Sun等人把FG-CC基因的小干扰RNA（Small interfering RNA，siRNA）转染到由胃癌溶解产物（溶解FG-CC-siRNA组）刺激的DCs，FG-CC-siRNA将阻塞FG-CC循环，并可在Tim-1和Tim-4之间的交互中起到重要的作用。结果显示：已经证实lysate-FG-CC-siRNA 在调节T1/T2细胞平衡中起了很重要作用。通过小鼠皮下注射FG-CC-siRNA及肿瘤抗原转染的DC细胞，结果表明这些修饰的DC细胞能明显抑制肿瘤细胞的生长。Ananiev J，等人研究为了证明CD1a和CD83阳性的肿瘤浸润树突细胞（TIDCs）与胃癌组织TGF-β1表达之间的关系，及对判断胃癌患者的预后，共研究55例CD1a和CD83阳性患者肿瘤细胞内TGF-β1的表达，结果表明55例中TGF-β1的表达为76.4%，研究表明对于可切除的胃癌患者，肿瘤浸润树突细胞的级别及TGF-β1的表达成为反映胃癌预后的重要指标。Kashimura S，等人证实 CD83（+） 树突细胞 及Foxp3（+） 调节细胞的密度对胃癌的预后有很重要的意义，原发病灶中CD83（+）树突细胞密度越低或Foxp3（+）调节细胞密度越高，则患者预后越差。 Tanaka H，等人表明TGFβ（转化生长因子）信号抑制剂，SB-431542能够促进树突细胞的成熟，产生抗肿瘤作用。Sun HW（27）等在体外实验证实载有CED-3和CED-4-siRNA的疫苗能够延长树突细胞的生存时间，从而成为一种治疗胃癌的有效途径。

4 胃癌相关树突细胞疫苗临床研究

树突细胞疫苗治疗恶性肿瘤是一种有效，无毒，方便的治疗手段，在治疗黑色素瘤临床研究中取得不错的效果，但是针对胃癌的临床研究很少。Sadanaga N 等通过患者HLA（人类白细胞抗原）单体型（HLA-A2 or A24））产生了一种被AGE-3的抗原肽脉冲负载的离体的树突细胞。给予12例胃肠道肿瘤患者（6例胃癌，3例食管癌，3例结肠癌）AGE-3的抗原肽脉冲DC治疗，1次/3w，共治疗4次。所有的人均未出现毒性副反应。4例患者体力状态得到恢复，7例患者的肿瘤标志物数量减少，3例患者的影像学肿瘤体积缩小。

Kone等人发现，9例复发的或者不可切除的且Her-2/neu 阳性的胃癌患者，接受Her-2/neu 肽负载DC细胞的疫苗治疗的， 4例每隔2w接受HER-2 （p369） 负载DC细胞疫苗，在锁骨上区皮内注射，结果表明， 1例患者的肿瘤标志物（CEA or CA19-9）下降。2例患者的肿瘤体积缩小超过50%， 2例均有上述两个改变。这些疫苗被证实很安全，没有明显的毒副反应。我们还需要做大量的临床研究来证明树突细胞疫苗治疗胃癌的疗效。

5 展望

随着对DC细胞研究的进一步深入，以DC细胞为基础的免疫疗法已经取得了长足的进步，DC疫苗的基础研究也越来越成熟。但是随着树突细胞分子免疫治疗的兴起，DC的某些负面影响尚不明确（例如：由于DC具有潜在的分化缺陷，所以在机体的某些肿瘤刺激因子作用下容易造成机体DC的免疫耐受）。但是，有理由相信在不久的将来，肿瘤的免疫治疗一定会实现多方法和多层面的相互结合，并且以DC为基础的肿瘤免疫治疗方法也一定会成为胃癌治疗领域的一个新的发展方向。

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