母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤临床病理分析

[摘要] 目的 探讨母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤的临床病理学特征。 方法 应用光镜及免疫组化法观察母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤的组织学特点及免疫表型，并复习相关文献。 结果 母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤好发于老年患者，多以皮肤病变为首发症状，形态学表现为肿瘤细胞呈弥漫、密集、单一性浸润真皮及皮下组织，细胞中等大小，细胞浆量少，核卵圆形或不规则，染色质细，核分裂易见。免疫组化肿瘤细胞阳性表达CD4、CD56、CD123；而CD2、CD3、CD5、CD8、GranB、TIA-1、CD20、CD79a、PAX-5、MPO阴性。 结论 BPDCN是一种罕见的淋巴造血系统恶性肿瘤，临床侵袭性强，易复发，预后差，应注意与其他淋巴造血系统肿瘤相鉴别。

[关键词] 母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤；临床病理；免疫组化；预后

[中图分类号] R733 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）08-0128-04

[Abstract] Objective To investigate the clinicopathological characteristics of blast plasmacytoid dendritic cell neoplasm. Methods The histological features and immunophenotype of blast plasmacytoid dendritic cell neoplasm were observed by light microscopy and immunohistochemistry. The related literature was reviewed. Results Blast plasmacytoid dendritic cell neoplasm was usually seen in the elderly patients， mostly with the skin lesions as the first symptom. Morphological manifestations were diffuse and dense tumor cells， and single infiltration of dermis and subcutaneous tissues. Cells were medium size， with less cytoplasm. The nucleolus was oval or irregular， the chromatin was fine， and the nuclear fission was easy to be observed. Immunohistochemistry showed that the tumor cells positively expressed CD4， CD56， CD123； CD2， CD3， CD5， CD8， GranB， TIA-1， CD20， CD79a， PAX-5， MPO were negative. Conclusion BPDCN is a rare lymphoid hematopoietic malignancy. The clinical invasiveness is high， and it is easy to relapse， with poor prognosis， which should be differentiated with other lymphoid hematopoietic tumors.

[Key words] Blast plasmacytoid dendritic cell neoplasm； Clinical pathology； Immunohistochemistry； Prognosis

母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）是一种罕见的血液系统恶性肿瘤[1]。由Adachi等于1994年首先报道。由于肿瘤细胞具有母细胞性细胞学特征并且表达CD56，2001版WHO将这类肿瘤命名为“母细胞性NK细胞淋巴瘤”。此后，Lucio P等[2]提出该肿瘤细胞可能与浆细胞样树突细胞（PDC）相关，随后被Dimopoulos MA等[3，4]研究证实，因此，2008年WHO将造血与淋巴组织肿瘤进行系统化的分类，将BPDCN归入急性髓系白血病及相关的前体细胞肿瘤中[5-7]。这种肿瘤具有高度侵袭性，且常累及皮肤、淋巴结以及骨髓，化疗和放疗对其均不敏感，预后不佳。本文现报道1例近年我院收治的BPDCN，通过临床病理学特征、鉴别诊断、免疫表型、治疗及预后等几个方面结合现有文献进行总结，希望能提高临床病理医师对BPDCN的认识水平。

1 资料与方法

1.1 一般Y料

选取2014年10月16日在宁波市鄞州人民医院就诊的1例母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤患者，收集相关临床病史、辅助检查、病理诊断及治疗经过的相关资料，对病理活检组织重新阅片，筛选代表性蜡块进一步完善免疫组化和原位杂交染色，并进行电话回访。

1.2 方法

采用10%中性缓冲福尔马林对皮肤活检标本进行固定，骨髓活检标本采用Bouin液进行固定，常规脱水、石蜡包埋，4 μm厚切片，HE染色，光镜观察。选取代表性蜡块切4 μm厚涂胶片，应用莱卡公司BOND-MAX全自动免疫组化染色仪对CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD56、TIA-1、GranB、CD20、CD79a、PAX-5、CD68、TDT、MPO、CD138、CD123、CD99、CD30、Ki-67抗体进行染色。其中CD2、CD5、CD7、CD4、CD8、CD56、TIA-1、GranB、CD79a、PAX-5、CD68、TDT、MPO、CD138、CD123、CD99购自北京中杉金桥生物技术有限公司。CD3、CD20、CD30购自Dako公司。Ki-67和EBER等原位杂交试剂盒购自福州迈新生物技术开发有限公司。免疫组化和原位杂交染色均按照试剂说明书进行并设阳性对照和阴性对照。

2 结果

2.1 临床特征

患者，女，59岁。2年前无意中发现右大腿后侧皮肤斑块，0.5 cm×1.0 cm大小，无疼痛破溃、无瘙痒，未予重视。4个月后，肿块缓慢增大并触及同侧腹股沟结节，蚕豆大小，活动度可，无压痛，遂来我院就诊。B超提示右侧腹股沟淋巴结肿大：1.8 cm×1.5 cm。血象无明显异常。行右大腿肿块活检，术后病理提示右大腿皮肤母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤，并经上级医院会诊后确诊。2015年4月起予VDPCP方案化疗，辅以保肝、护胃、止吐、水化和碱化等对症支持治疗；2015年7月起予HyperCVAD-A方案化疗并予腰穿加鞘内注射，2015年9月起给予HyperCVAD-B方案化疗，2015年11月起再次行HyperCVAD-A方案化疗并予腰穿+鞘内注射，化疗过程中出现恶心、呕吐、头晕、乏力等症状经对症治疗后好转。2016年2月患者曾于外院放射治疗1个疗程，此后患者自动出院，期g未予治疗。2016年3月，患者无明显诱因下再次出现胸闷、气促恶心、呕吐、腹胀等症状来院就诊，入院后血象异常（粒、红、巨三系减低），胸部CT提示肺部感染，骨髓活检提示母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤广泛侵犯骨髓。

2.2 病理特征

右大腿皮肤真皮层内可见一类形态单一、中等大小的肿瘤细胞弥漫浸润真皮及皮下脂肪组织（封三图6）。表皮未见明显侵犯。细胞形态较原始，胞浆量少，灰蓝色，核圆形或卵圆形，染色质细致，可见单个或嗜酸性核仁。核分裂象易见。骨髓活检：骨髓增生极度活跃，可见一类幼稚细胞弥漫浸润于骨小梁间（封三图7）。该细胞中等大小，胞浆量少，核圆型、卵圆形或略不规则，染色质细致，部分细胞核仁可见。粒、红、巨三系增生低下。网状纤维染色（+）。

2.3 免疫表型

皮肤肿块：CD4、CD56、CD123、Ki-67约50%～60%、TDT阳性；CD7少量弱阳性；CD2、CD3、CD5、CD8、GranB、TIA-1、CD20、CD79a、PAX-5、MPO、EBER均为阴性。骨髓活检：CD4、CD56、CD123和CD68阳性（封三图8～10），CD3、CD5、CD34、MPO、CD117、CD20、CD79a阴性。

3 讨论

3.1 临床病理特征

BPDCN是一种罕见的淋巴造血系统恶性肿瘤，自1994年Adachi 等首次报道以来，已有超过200余例的报道。BPDCN发病无明显种族倾向及民族差异。男女比例约占3.5∶1。老年患者常见，中位发病年龄66岁，儿童病例罕见。儿童和年轻患者预后相对较好[8]。患者通常表现为无症状性孤立或多发性皮损，可呈结节、斑块或类似挫伤样，身体各部位均可发生。早期外周血和骨髓受累不明显或常较轻微。随着疾病的进展，病情逐渐加重，可出现全血细胞减少等，以血小板减少最为显著。肿瘤累及临近软组织及引流区淋巴结，表现为淋巴结肿大、肝脾肿大、骨髓侵犯，也可出现中枢神经系统受累[9-11]。BPDCN患者从首次症状出现至诊断的中位时间通常为4个月，最长可达1.5年。肿瘤对初始化疗常较敏感，但缓解期不持续，易复发，可表现为单独皮肤复发或皮肤连同其他部位，包括软组织和中枢神经系统一起复发，并表现为复发后耐药，大多数病例最终进展为白血病期。

BPDCN患者中位生存期通常为12～16个月[9-12]。少数患者（约10%）以急性白血病起病，发病初始即累及全身。临床表现为高度侵袭性，预后较差。本例患者以皮肤肿块为首发症状，从发病至确诊约4个月，同样对初始化疗有效，化疗1年后复发进展为白血病期。BPDCN确诊依赖病理活检，主要表现为真皮层内可见一类形态单一、密集分布的中等大小母细胞样细胞弥漫性浸润，初期多以血管周或附属器周围结节样或斑片状浸润为特点，表皮鲜有侵犯。随病程进展，肿瘤可破坏皮肤附属器，并扩展至皮下脂肪组织，但无明显血管侵犯及坏死。肿瘤细胞胞浆量少，灰蓝色，核圆形或卵圆形，染色质细致，可见单个或多个嗜酸性核仁，核分裂多少不等。淋巴结受累时，常累及滤泡间区和髓质区，骨髓受累时可仅表现为骨髓间质浸润，也可表现为结节状或弥漫片状浸润，呈白血病样浸润模式。

3.2免疫组化

BPDCN肿瘤细胞表达CD4、CD56、CD123、TCL1、Bcl-11a、CD2AP、BDCA-2、BDCA-4[13]，但也偶有缺乏CD4和CD56表达的报道；CD123表达并不特异，同样可以在髓系白血病和白血病性干细胞表达[14-16]。TDT在33%～50%的病例中呈不同强度阳性表达。部分病例表达T细胞标志物（CD2、CD7）和髓细胞标志物（CD33、CD117）；但CD3、CD5、CD8、TIA-1、CD138、CD34、髓系标志物（MPO）、B细胞标志物（CD20、CD79a、PAX-5等）和EB病毒中线膜蛋白等均呈阴性表达。

3.3 组织起源

母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）命名不断更新，意味着人们对肿瘤起源认识的不断变化。BPDCN表达CD56，不表达常规B细胞、T细胞和髓系标记物，几乎所有病例中未检测到B细胞受体（BCR）或TCR基因的单克隆性重排，曾被认为起源于母细胞性NK细胞，而采用了母细胞性NK细胞淋巴瘤的名称。但CD56并非NK细胞系特有的标记，且BPDCN在蛋白水平以及在分子水平检测中均未发现EB病毒感染的证据，这与NK细胞肿瘤常与EB病毒感染关系密切有所不同，因此曾有学者建议采用CD4+/CD56+皮肤造血组织肿瘤的名称[17]。此后Dimopoulos MA[3]发现BPDCN的肿瘤细胞在病毒刺激下可产生干扰素-α，在白细胞介素3的作用下向树突细胞分化，并能激活初始T细胞，诱导Th0向Th2细胞分化，其功能与浆细胞样树突细胞类似。随后有研究[18]发现肿瘤表达白细胞介素3α链受体CD123，而且发现17%左右的浆细胞样树突细胞表达CD56，从而提出CD4、CD56，CD68、CD123、HLA-DR、DR阳性的浆细胞样树突细胞亚群可能是CD4+/CD56+皮肤造血组织肿瘤的起源细胞。近年来多项研究证实肿瘤细胞表达浆细胞样树突细胞高度特异性标记BDCA-2和BDCA-4[19-21]，支持肿瘤起源于浆细胞样树突细胞，正是基于这些研究，2008年WHO正式命名该肿瘤为母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）。尽管如此， 似乎仍有一些现象并不支持BPDCN的PDC起源：譬如正常PDC并不表达CD56，而BPDCN常CD56阳性；正常PDC多位于淋巴结、骨髓和外周血，而不存在于皮肤和皮下组织，但BPDCN却常以皮肤侵犯为突出表现；有10%～20%的BPDC同时伴有或可进展为粒-单细胞白血病或急性髓细胞白血病，诸如此类的现象让BPDCN的起源及其与髓系肿瘤之间的关系变得扑朔迷离，尚待进一步研究。

3.4 遗传学特征

60%～70%的BPDCN检测出复杂核型，主要表现为总体基因组失衡，常为亚二倍体。目前最常见的6种主要复发性染色体靶标为5q（5q21或5q 34；72%）、12p（12p13；64%）、13q（13q13-q21；64%）、6q（6q23-qter；50%）、15单体（43%）以及9单体（28%）。染色体完全或部分缺失更为常见，常见的累及位点及相关基因包括9p21.3（CDKN2A/CDKN2B）、12p13.2-p13.1（CDKN1B）、13q13.1-q14.3（RB1）、13q11-q12（LATS2）和7p12.2（IKZF1）。9p21缺失可能与预后不良相关[22-24]。

3.5鉴别诊断

BPDCN需要与以下几种肿瘤鉴别：（1）髓系白血病或肉瘤：与BPDCNP系密切，临床均可表现为皮肤和骨髓受累，伴或不伴淋巴结肿大。白血病细胞可表达CD56，当呈单核细胞分化时还可表达CD4，少数病例甚至可表达CD123，极易与BPDCN混淆。但前者BDCA-2、TCL1、Bcl-11a和CD2AP常为阴性表达，可以鉴别。（2）T淋巴母细胞淋巴瘤：T-LBL与BPDCN二者形态学上有重叠，TDT均可阳性，易误诊。T-LBL患者多见于青少年或年轻成人，表现为纵隔肿块；TDT表达为强阳性，同时基于T细胞分化成熟的阶段不同，可出现多种T细胞标记物的表达和TCR基因重排，同时CD123、BDCA-2和Bcl-11a等标记阴性。而BPDCN常缺乏T系标记物，CD123、BDCA-2和Bcl-11a阳性可以鉴别。（3）B淋巴母细胞淋巴瘤（B-LBL）：B-LBL与BPDCN在形态学上有部分重叠。除TDT外多有B细胞抗原的阳性表达和单克隆性Ig基因重排阳性，不表达CD4、CD56、CD123、BDCA-2、Bcl-11a和TCL1。而BPDCN缺乏B系标记物，Ig基因重排阴性，但CD4、CD56、CD123、BDCA-2、Bcl-11a和TCL1阳性可以鉴别。（4）结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤：结外NK/T细胞淋巴瘤多呈血管中心性分布、血管破坏及局灶侵表皮现象，易出现坏死。肿瘤细胞T细胞标记物CD56、TIA-1、粒酶B、穿孔素及EBV表达阳性、但CD123、BDCA-2、Bcl-11a和TCL1表达阴性，可与BPDCN鉴别。（5）外周T细胞淋巴瘤：肿瘤细胞具有大小不一，核型不规则等症状，亲表皮现象较为明显。T细胞标志物和单克隆TCR基因重排阳性，BDCA-2、Bcl-11a和TCL1阴性可与BPDCN鉴别。（6）Merkel细胞癌：该肿瘤好发于皮肤，其母细胞样外观伴CD56阳性，容易与BPDCN混淆。但Merkel细胞癌呈CD20、突触素和嗜铬粒素A阳性，CD123、BDCA-2、Bcl-11a和TCL1阴性可以鉴别。（7）反应性PDC增生：一些良性病变如慢性肉芽肿性淋巴结炎、Kikuchi-Fujimoto病、Castleman病、经典型霍奇金淋巴瘤以及皮肤银屑病和红斑狼疮病等中，可见PDC的反应性增生，但这些反应性PDC与BPDCN不同，显示成熟的细胞学特征，CD56呈阴性表达。

3.6治疗及预后

BPDCN临床罕见，疾病侵袭性强、复发率高、预后差，目前尚无统一的治疗标准。传统的治疗方法多为局部治疗（包括手术切除、类固醇激素、局部放疗等），但往往于6个月内复发，因此建议早期给予系统化疗（包括CHOP样方案和治疗强度提升的急性白血病样方案）。近年来有学者提出采用类ALL样方案、类AML样方案治疗BPDCN的CR率明显优于类CHOP样方案；而对于获得CR的患者进行造血干细胞移植较未行造血干细胞移植的患者生存期显著延长。由此看来，早期诊断、系统化疗并联合应用类ALL样、类AML样方案及造血干细胞移植（HSCT）对有效延长患者生存期具有重要的意义。

BPDCN临床侵袭性强、复发率高、进展快，预后较差，较易与其他淋巴造血系统疾病混淆，因此，熟悉和掌握BPDCN的临床病理学特点，早期诊断，辅以系统化疗及造血干细胞移植，能有效改善患者生存期。由于该肿瘤较为罕见，病例数较少，对其发病机制及治疗方法尚有待进一步研究。

[参考文献]

[1] Sang Wei，Wang Zhaofu. Clinical observation of the tumor cells of the mother cell plasmacytoid dendritic cells[J]. Chinese Journal of Pathology，2012，41（5）：326-330.

[2] Lucio P，Parreira A，Orfao. CD123hi dentritic cell lymphoma：an unusal case of non-Hodgkin lymphoma[J]. Ann intern med 1999，131：549-550.

[3] Dimopoulos MA，Hamilos G. Solitary bone plasmacytoma and extramedudlary plasmacytoma[J]. Curr Treat Options Oncol，2002，3（3）：255-259.

[4] Dimopoulos MA. Solitary plasmacytoma of bone and asymptomatic multiple myeloma[J]. Blood，2000，96（6）：2037-2044.

[5] Vardiman JW，Thiele J，Arber DA，et al.The 2008 revision of the World Health Organizatian（WHO）classification of myeloid neoplasms and acute leukemia：rationale and important changes[J]. Blood，2009，114（5）：937-951.

[6] Vardiman JW. The World Health Organization（WHO） classification of tumors of the hematopoietic and lymphoid tissues：An overview with emphasis on the myeloid neoneoplasms[J]. Chem Biol Interact，2010，184（1-2）：16-20.

[7] Fan Xiangshan，Wu Jinrong，Shi Qunli，et al. Clinical analysis of 4 cases of maternal plasmacytoid dendritic cell tumor[J]. Journal of Diagnostic Pathology，2013，20（3）：131-136.

[8] Xiong Jingshu，Chen Hao，Aman Chang，et al. Clinical analysis of seven cases of maternal plasmacytoid dendritic cell tumor[J]. Chinese Medical Journal，2014，94（8）：599-602.

[9] Ma Lei，Li Yang，Liu Ling，et al. Children's mother cell plasma cells，dendritic cell tumor 1 case analysis[J]. Chinese Journal of Experimental Hematology，2013，21（1）：140-145.

[10] Wang Yan. Mother cell plasma cells，dendritic cell tumor clinical pathological observation[J]. Diagnostic Pathology Journal，2010，17（5）：346-348.

[11] Pagano L，Valentini CG，Pulsoni A，et al. Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm with leukemic presentation：An Italian multicenter study[J]. Hematologica，2013， 98（2）：239-246.

[12] Rao Jin，Yin Li，Lin Zhimei，et al. Clinical analysis of 41 cases of maternal plasmacytoid dendritic cell tumor[J]. Clinical Misdiagnosis & Mistherapy，2014，（12）：25-28.

[13] Garnache-Ottou F，Feuillard J，Ferrand C，et al. Extended diagnostic criteria for plasmacytoid dendritic cell leukaemia[J].Br J Haematol，2009，145（5）：624-636.

[14] Hauswirth AW，Florian S，Printz D，et al. Expression of the target receptor CD33 inCD34+/CD38-/CD123+ AML stem cells[J]. Eur J Clin Invest，2007，37：73-82.

[15] Du X，Ho M，Pastan I. New immunotoxins targeting CD123.astem cell antigen on acute myeloid leukemia cells[J]. J Immunother，2007，30：607-613.

[16] Jordan CT，Upchurch D，Szilvassy SJ，et al. The interleukin-3 receptor alpha chain is a unique marker for human acute myelogenous leukemia stem cells[J]. Leukemia，2000，14：1777-1784.

[17] Zong-min li，Jiang Ping，GuanXiaoJun，et al. Mother cell plasma cells，dendritic cell tumor case of clinical pathology analysis[J]. Leukemia，Lymphoma，2015，24（5）：287-289.

[18] Sun jian，luo yufeng，Cao Jinling，et al. Mother cell plasma cells， dendritic cell tumor in 5 cases of clinical pathology analysis[J]. Journal of Clinical and Experimental Pathology，2016，32（6）：635-638.

[19] Cui-ling zheng，Xian-yong jiang. Mother cell plasma cells，dendritic cell tumor patients with bone marrow bone marrow after infringement phase analysis[J]. China tumor，2011，20（10）：780-783.

[20] Xiang-shan fan，Sa A Wang. Mother cell plasma cells，dendritic cell tumor is reviewed[J]. Chinese Journal of Pathology，2013，42（2）：131-134.

[21] Yong-feng Chen，Xue Ruzeng，Jennie，et al. Mother cell plasma cells，dendritic cell tumor[J]. Chinese Journal of Dermatology，2010，43（8）：555-557.

[22] Lucioni M，Novara F，Fiandrino G，et al.Twenty-one cases of blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm：Focus on biallelic locus 9p21.3 deletion[J]. Blood，2011，118（17）：4591-4594.

[23] Chen Jing，Li Jian，Zou Nong，et al. Mother cell plasmacytoid dendritic cell tumor：A report of 1 cases and review of the literature[J]. Journal of Clinical Hematology，2011，24（4）：408-410.

[24] Yang Xufang，Wang Xiaoyan. Primary cutaneous plasmacytoid dendritic cell tumor：A report of two cases[J]. International Journal of Dermatology and Venereology，2015， 41（4）：209-212.